T-celleimmunologi:

Immunologisk hukommelse – kroppens evne til at “huske” og bekæmpe patogener, som den tidligere har mødt – danner grundlaget for vaccination, som er en af de vigtigste opdagelser i medicinens historie. Men på trods af vaccinationens enorme succes forstår vi stadig ikke helt, hvordan kroppen opretholder den immunologiske hukommelse på lang sigt, og denne mangel på viden hindrer forsøg på at udvikle “næste generations vacciner” og bestræbelser på at indsætte immunceller kaldet T-celler mod kræft.

Immunsystemet indeholder mange forskellige celletyper. Nogle af disse celler kan genkende patogener uden nogensinde at være stødt på dem. Men andre immunceller – herunder T-celler – “lærer på jobbet”: når de første gang støder på et patogen, reagerer disse celler relativt langsomt, men danner senere en “hukommelse”, så de kan reagere mere effektivt. For bedre at forstå, hvordan den langsigtede immunologiske hukommelse opretholdes, er vi nødt til at lære mere om dynamikken i T-celler med hukommelse. Det vil især være nødvendigt at forstå det relative bidrag fra følgende processer: rekruttering af nye T-celler (som er kendt som naive T-celler) til puljen af hukommelses-T-celler, fornyelse af hukommelses-T-celler ved celledeling og de enkelte hukommelses-T-cellers overlevelse. Det er imidlertid en udfordring at kvantificere disse processer.

Tidligere forskning ved hjælp af data fra kræftpatienter viste, at hukommelses-T-celler har en relativt kort levetid (Michie et al., 1992). For næsten 20 år siden førte DNA-mærkningsteknikker så til et gennembrud i undersøgelsen af T-celle-dynamikken ved at give forskerne mulighed for at spore, hvor hurtigt T-cellerne deler sig og dør (Hellerstein et al., 1999). Disse metoder blev senere anvendt til at bekræfte, at hukommelses-T-celler lever i seks måneder eller mindre hos raske mennesker (Westera et al., 2013), mens naive T-celler kan leve i op til ni år (Vrisekoop et al., 2008). Et langt liv er således ikke en vigtig egenskab ved hukommelses-T-celler. I stedet vedligeholdes immunologisk hukommelse, som kan vare hele livet (Crotty og Ahmed, 2004), af celler med relativt kort levetid. Det er imidlertid fortsat uklart, i hvilket omfang puljen af hukommelses-T-celler vedligeholdes ved deling af eksisterende hukommelses-T-celler eller ved rekruttering af naive T-celler til puljen. Sidstnævnte proces menes kun at spille en mindre rolle, fordi naive T-celler er meget variable, og chancen for, at en given naiv T-celle kommer ind i puljen af hukommelses-T-celler, er derfor ekstremt lille.

Nu rapporterer immunologer fra University of Glasgow, Icahn School of Medicine at Mount Sinai og Royal Free Hospital – Graeme Gossel, Thea Hogan, Daniel Cownden, Benedict Seddon og Andrew Yates – i eLife, hvordan de har brugt to uafhængige tilgange til at undersøge, hvordan T-cellehukommelsen opretholdes (Gossel et al., 2017). I en teknik kaldet “temporal fate mapping” brugte Gossel et al. kræftmidlet busulfan til at dræbe hæmatopoietiske stamceller (dvs. stamceller, der bliver til blodceller som T-celler) i knoglemarven hos mus, mens deres perifere T-cellepuljer blev efterladt intakte. Derefter transplanterede de knoglemarvsceller fra donormus, som modnes til T-celler, der kun adskiller sig fra hinanden ved en enkelt proteinmarkør (CD45), der udtrykkes på deres overflade. I disse mus kunne forskerne således skelne nyligt dannede T-celler fra de oprindelige T-celler og spore, hvilke celler der blev erstattet, og måle deres dynamik (figur 1A).

Figur 1

Selv om musene ikke havde nogen infektioner til aktivering af naive T-celler, syntes der at være en konstant stor tilstrømning af naive T-celler til puljen af hukommelses-T-celler. Puljen af hukommelses-T-celler har forskellige subpopulationer, herunder centrale hukommelses-T-celler og effektor-hukommelses-T-celler, som kan skelnes ved hjælp af de forskellige proteinmarkører, der findes på deres overflade. Gossel et al. fandt ud af, at naive T-celler erstattede ca. 10 % af de centrale hukommelses-T-celler hver uge. For effektorhukommelses-T-cellerne var dette tal ca. 6 % om ugen hos unge voksne og 1 % om ugen hos ældre mus. Det er vigtigt, at de viste, at ved at negligere denne store flux fra den naive T-cellepulje til hukommelsespuljen kan tidligere undersøgelser have overvurderet hukommelses-T-cellernes levetid betydeligt.

Trods denne hurtige udskiftning af hukommelses-T-celler med nye naive T-celler blev omkring 50 % af den pulje af hukommelses-T-celler, der var dannet, inden musene var otte uger gamle, aldrig erstattet af nye naive T-celler. Selv om en betydelig del af hukommelses-T-cellepuljen udskiftes med høj hastighed gennem hele livet, bevares en lige så stor del altså fra en tidlig alder. Spørgsmålet er stadig, om disse “oprindelige” T-celler simpelthen har en lang levetid eller om de opretholdes gennem celledeling.

For bedre at forstå dynamikken i de forskellige T-celle-subpopulationer mærkede Gossel et al. DNA’et af celler, der undergår celledeling, og målte proteinet Ki67, som cellerne naturligt udtrykker under delingen (figur 1B). Ki67-markøren blev derefter brugt som et “tidsstempel”, der markerede celler, der for nylig havde delt sig, mens DNA-mærkningen blev brugt til at spore dynamikken hos både “stemplede” og “ikke-stemplede” celler. Gossel et al. viser for første gang, at både den centrale hukommelses- og effektorhukommelses-T-cellepulje er sammensat af T-celleundergrupper med iboende forskellige dynamikker. I begge puljer lever omkring halvdelen af cellerne kun i få dage, mens den anden halvdel i gennemsnit lever i omkring seks uger.

Denne undersøgelse kombinerer på smukt vis detaljerede kvantitative eksperimenter med matematiske modeller og afslører derved vigtig indsigt i langtidsvedligeholdelsen af hukommelses-T-celler. Arbejdet rejser dog også mange spørgsmål. For eksempel er det for nylig blevet vist, at puljen af hukommelses-T-celler hos laboratoriemus minder mere om puljen af menneskelige spædbørn end om puljen af menneskelige voksne (Beura et al., 2016). Hvis nye naive T-celler erstatter op til 10 % af hukommelses-T-cellepuljen om ugen, selv i rene laboratoriemiljøer, kan man spørge sig selv, hvor meget de ville erstatte hos mennesker, som kontinuerligt udsættes for patogener.

Det er også stadig uklart, hvad der driver disse celler ind i hukommelses-T-cellepuljen, og om kroniske latente infektioner løbende rekrutterer nye naive T-celler til hukommelsespuljen. Ikke desto mindre synes en væsentlig del af hukommelses-T-cellepuljen at være resistent og kan ikke erstattes af nye celler fra den naive T-cellepulje. Fremtidig forskning bør undersøge, hvad der gør disse T-celler resistente, og om de ikke kan erstattes, selv under infektioner. Sidst men ikke mindst kan man spørge sig selv: Hvad er fordelen ved at kombinere en pulje af hukommelses-T-celler, der aldrig udskiftes, med en pulje, der hurtigt og kontinuerligt udskiftes?