Sulfonylurinstoffer er forbundet med alvorlige bivirkninger

Sulfonylurinstofers bivirkninger kan betyde, at sulfonylurinstofernes alder efter næsten 50 år er ved at være forbi.

Sulfonylurinstoffer har i næsten 50 år været anvendt i stor udstrækning i klinisk praksis til behandling af type 2-diabetes. Selv om der nu er mange nyere lægemidler til rådighed, er sulfonylurinstoffer fortsat den mest almindelige antidiabetiske medicin, som klinikere gerne ordinerer som supplement til eller efter fiasko med metformin som førstevalgsmedicin i behandlingen. Den overkommelige pris og den højere glukosesænkende effekt er mulige fordele, der forklarer, hvorfor denne lægemiddelklasse ofte anvendes i praksis. Der er imidlertid blevet rejst bekymringer for, hvorfor sulfonylurinstoffer ikke bør anvendes som førstelinjebehandling og bør undgås ved brug sammen med metformin på grund af bekymringer vedrørende alvorlig kardiovaskulær og hypoglykæmisk risiko.

Den langsigtede sikkerhed ved denne klasse rejser mange spørgsmål for praktiserende klinikere.

Sulfonylurinstoffer er klassificeret i to generationer: første generation og anden generation. I øjeblikket anvendes andengenerationssulfonylurinstoffer (Glyburid, Glipizid, Glimepirid, Glicazid), mens førstegenerationssulfonylurinstoffer ikke længere anvendes (Tolbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid) på grund af alvorlige hypoglykæmieepisoder. Denne lægemiddelklasse anvendes typisk til patienter med type 2-diabetes, hvor omkostningerne er et stort problem, patienter, der ikke er overvægtige, og for hvem metformin er kontraindiceret, ikke tolereres godt eller ikke har kunnet opfylde de glykæmiske mål. De mest almindelige bivirkninger ved sulfonylurinstoffer er hypoglykæmi, vægtøgning og risiko for kardiovaskulære hændelser. Klinikere ordinerer i første omgang lavere doser af sulfonylurinstoffer for at forebygge risikoen for hypoglykæmi. Desværre kan bivirkningerne hos nogle patienter, der tager sulfonylurinstoffer, desværre opveje fordelene.

Er bivirkningerne ved sulfonylurinstoffer alvorlige og tydelige nok til, at behandlere bør undgå brugen? Der er i årenes løb foretaget flere undersøgelser, der har evalueret brugen af sulfonylurinstoffer, der forårsager hypoglykæmi. I en britisk undersøgelse blev Clinical Practice Research Datalink knyttet til Hospital Episode Statistics og Office for National Statistics-databaser for at evaluere, om tilføjelse eller skift til sulfonylurinstoffer er relateret til alvorlig hypoglykæmi, mens man fortsat er på metformin som monoterapi hos patienter med type 2-diabetes. I alt 25.699 personer tilføjede eller skiftede til sulfonylurinstoffer i løbet af undersøgelsen. Ved den gennemsnitlige opfølgning på 1,1 år viste sulfonylurinstoffer en stigning i hypoglykæmi. Data resulterede i en incidensrate på 5,5 vs. 0,7 pr. 1.000 personår, hazard ratio på 7,60 og 95 % konfidensinterval 4,64 til 12,44, hvilket konkluderede en højere risiko for patienter, der oplever hypoglykæmi.

Der er også blevet forbundet med kardiovaskulære risici ved brug af sulfonylurinstoffer. Mekanismen bag dette rationale hænger sammen med, at stofferne binder sig til SUR-1-receptoren på pancreatiske betaceller, hvilket fører til, at KATP-kanalerne lukker, hvilket til gengæld hæver den intracellulære calcium. Teorierne har konkluderet, at sulfonylurinstofernes binding til KATP-kanalerne i kardiomyocytterne påvirker den iskæmiske prækonditionering, som kan føre til myokardieinfarkt. En amerikansk undersøgelse undersøgte de kardiovaskulære virkninger af alle de vigtigste andenlinjemediciner mod diabetes hos patienter med type 2-diabetes, som ikke oplevede tilstrækkelig glykæmisk kontrol eller ikke kunne tåle metformin. Patienterne havde kommercielle eller Medicare Advantage-forsikringsplaner. 47,6 % af de 132.737 deltagere udfyldte recepter på sulfonylurinstoffer. De sammenligner alle antidiabetiske lægemidler i andenbehandlingsbehandling med DPP-4-hæmmere på grund af de viste undersøgelser af neutralitet med hensyn til kardiovaskulære hændelser. Resultaterne viste, at risikoen for kardiovaskulære hændelser var meget højere for sulfonylurinstoffer end for DPP-4-hæmmere.

De nuværende ADA-retningslinjer for 2019 bevarer brugen af sulfonylurinstoffer som sidste behandlingslinje, hvis alle andre klasser af antidiabetiske lægemidler svigter, eller hvis HbA1C er over målmålet, medmindre omkostningerne er et stort problem. Når der vælges en sulfonylurinstof til initiering, foreslår ADA-retningslinjerne, at man vælger en andengenerationssulfonylurinstof (senere) på grund af en lavere risiko for hypoglykæmi.

Fra resultaterne har forskerne konkluderet, at sulfonylurinstoffer er forbundet med alvorlige livstruende hændelser, der påvirker beslutningen om at initiere disse lægemidler. Vurdering af kardiovaskulær sikkerhed og hypoglykæmisk risiko ved sulfonylurinstoffer har været et stort problem. Generelt er der en øget risiko for disse virkninger forbundet med indførelsen af sulfonylurinstoffer i et antidiabetisk lægemiddelregime. De uønskede virkninger af sulfonylurinstoffer kan potentielt føre til, at sundhedsplejersker ikke anvender disse lægemidler i behandlingen af patienter med diabetes.

Practice Pearls:

• Sulfonylurinstoffer er effektive til at sænke HbA1C og er billigere for patienter med diabetes, men risikoen for kardiovaskulære hændelser og hypoglykæmi kan opveje fordelene.
• Der foreslås i ADA-retningslinjerne for 2019 at anvende andengenerationssulfonylurinstoffer på grund af lavere risiko for hypoglykæmi.
• Klinikere kan overveje at ordinere GLP-1-receptoragonister, DPP-4-hæmmere eller SGLT-2-hæmmere mere rutinemæssigt efter metformin i stedet for sulfonylurinstoffer på grund af øget risiko for kardiovaskulære hændelser.

Abrahamson, Martin J. “Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Ja, de tjener os fortsat godt!” Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 jan. 2015 care.diabetesjournals.org/content/38/1/1/166,

Azoulay, Laurent, and Samy Suissa. “Sulfonylurinstoffer og risikoen for kardiovaskulære hændelser og død: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies.” Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 May 2017, care.diabetesjournals.org/content/40/5/706.

Douros, Antonios, et al. “Sulfonylureas as Second-Line Drugs in Type 2 Diabetes and the Risk of Cardiovascular and Hypoglycaemic Events: Population-Based Cohort Study.” The BMJ, British Medical Journal Publishing Group, 18. juli 2018, www.bmj.com/content/362/bmj.k2693.

Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate