Selvmordsforsøg efter massiv indtagelse af warfarin håndteres konservativt ved hjælp af fytonadion

Abstract

Behandlingsstrategier for akut toksicitet efter massiv indtagelse af warfarin er ikke godt beskrevet i litteraturen. Warfarin er det primære orale antikoaguleringsmiddel, der anvendes til behandling af tromboembolisk sygdom, og patienter med akut toksicitet er i risiko for livstruende blødninger. Behandlingsmulighederne omfatter fytonadion (vitamin K1), frisk frosset plasma (FFP) og protrombinkompleks-koncentrater (PCC), der anvendes alene eller i kombination. FFP og PCC kan være forbundet med volumenkomplikationer, uønskede tromboemboliske hændelser og øgede omkostninger. Vi beskriver et tilfælde af en 63-årig kvinde med akut warfarin-toksicitet efter et massivt indtag af warfarin (420 mg-450 mg) i et selvmordsforsøg. Ved ankomsten til skadestuen blev der indledt serielle INR-kontroller for at hjælpe med at styre doseringsstrategien og senere justeret på baggrund af INR-svaret på behandling med kun phytonadion.

1. Introduktion

Mens brugen af nye orale antikoagulationsmidler er stigende, er vitamin K-antagonisten (VKA) warfarin fortsat et primært middel til oral antikoagulation i behandlingen af tromboembolisk sygdom . På grund af den store variabilitet mellem patienterne og det snævre terapeutiske område kræver warfarin hyppig laboratorieovervågning med testning af det internationale normaliserede forhold (INR) og tæt patientopfølgning . Uden denne indsats kan patienterne opleve warfarin-toksicitet af mange forskellige årsager, herunder dosisændringer, interaktioner mellem lægemidler og lægemidler og kostændringer . Desuden kan forsætlig indtagelse af store doser warfarin, selv om det er ualmindeligt, føre til livstruende akutte toksicitetsscenarier.

Håndtering af akut warfarin-toksicitet er kompliceret af dens velbeskrevne farmakokinetiske profil, herunder hurtig og fuldstændig absorption, forsinkede antikoagulationseffekter og en halveringstid på 29-45 timer . Der er i øjeblikket forskellige retningslinjer til rådighed til støtte for håndtering af supraterapeutisk INR-behandling, men de omhandler ikke specifikt håndtering af akut overdosering . Phytonadion (K-vitamin) er fortsat det mest almindeligt anvendte førstegangs reverseringsmiddel til VKA-behandling hos patienter med en supraterapeutisk INR med eller uden betydelig blødning . Derudover har frisk frosset plasma (FFP) og protrombinkompleks-koncentrater (PCC) også vist sig at være effektive til reversering af warfarin . Selv om de er effektive til reversering af warfarin, kan de hver især være forbundet med uønskede komplikationer. Sammenlignet med PCC er indgivelse af plasma blevet forbundet med en større risiko for volumenoverbelastning sammenlignet med PCC-produkter . I modsætning hertil er PCC ikke forbundet med komplikationer i forbindelse med volumenoverbelastning, men udgør derimod en risiko for at skabe uønskede tromboemboliske hændelser .

Der foreligger til dato kun et begrænset antal caserapporter, der beskriver massiv indtagelse af warfarin (>300 mg) . Her beskriver vi et tilfælde af akut warfarintoksicitet efter en massiv indtagelse af warfarin (420 mg-450 mg) i et selvmordsforsøg, som blev behandlet konservativt ved hjælp af kun phytonadion.

2. Case Presentation

En 63-årig kaukasisk kvinde blev bragt til vores skadestue efter at have indtaget ca. 84 til 90 tabletter warfarin 5 mg (420 mg-450 mg), 6 tabletter mycophenolatmofetil 500 mg, anslået 62 tabletter gabapentin 300 mg og en ukendt mængde af håndkøbssovepiller. Antallet af piller blev rapporteret af patienten eller anslået på grundlag af apotekets fyldningsdato på patientens receptflasker og den dag, hvor de bevidst blev indtaget. Alle tre pilleflasker blev fundet tomme ved siden af patienten efter den selvrapporterede indtagelse i et selvmordsforsøg. Patienten havde en sygehistorie med hypertension, cerebral vaskulær sygdom i store kar, slagtilfælde, neurovaskulitis, lungeemboli (PE), dyb venetrombose (DVT), anbringelse af inferior vena cava-filter og depression. Hendes medicinering i hjemmet omfattede lisinopril 10 mg, pantoprazol 40 mg, topiramat 25 mg og venlafaxin 75 mg, alle taget én gang dagligt, og gabapentin 600 mg, mycophenolatmofetil 500 mg og ranitidin 150 mg, alle taget to gange dagligt, samt clonazepam 1 mg og pramipexol 0,125 mg, taget dagligt ved sengetid. Hendes warfarinregime i hjemmet var 5 mg søndag, tirsdag, torsdag og lørdag og 7,5 mg mandag, onsdag og fredag.

Den første gang, hun blev præsenteret for skadestuen, var patienten ekstremt døsig, men reagerede på taktile og smertefulde stimuli. Vitalparametre på indlæggelsestidspunktet var som følger: blodtryk (BP) 176/120, hjertefrekvens (HR) 86 slag pr. minut (bpm), respirationsfrekvens (RR) 18 vejrtrækninger pr. minut, 100 % iltmætning og en temperatur på 36,3 °C. Andre relevante laboratorieprøver ved indlæggelsen omfattede en hæmoglobinværdi på 13,8 g/dL, en hæmatokrit på 42,5 %, en INR på 2,8 og en protrombintid (PT) på 29,1 sekunder. En arteriel blodgastest (ABG), der blev udført på skadestuen, viste, at patienten var acidotisk med en pH-værdi i blodet på 7,3, et bikarbonatniveau på 22 og et baseoverskud på negativ 5. Hendes partielle kuldioxid (pCO2) var inden for de normale grænser (WNL). Elektrolytterne var WNL med undtagelse af mild hypokaliæmi (3,4 mEq/L) og mild hyperchloræmi (108 mmol/L). Der blev foretaget en indledende computertomografi (CT) af hjernen for at undersøge for eventuelle intrakranielle blødninger, som ikke viste nogen akutte fund. Patienten blev efterfølgende overført til intensivafdelingen, og efter anbefaling fra Giftkontrolcentret blev der iværksat serielle INR-kontroller med 12 timers mellemrum.

På dag 1 af indlæggelsen begyndte patientens mentalisering at blive bedre, og hun rapporterede ingen tanker om selvmordstanker. Som forventet begyndte INR at stige først til 5,6, før den toppede på 8,1 på dag 1. Figur 1 viser alle INR-værdier og -tidspunkter, der blev udtaget, samt de phytonadion-doser og -tidspunkter, der blev administreret i løbet af indlæggelsen. Efter den første INR-værdi på 5,6 fik patienten en engangsdosis på 5 mg fytonadion til oral indgift. Da der blev rapporteret en INR på 8,1, blev hun derefter beordret til at modtage endnu en engangsdosis på 10 mg phytonadion via en IV piggyback. Der blev også rapporteret mycophenolsyre- og mycophenolsyreglucuronidniveauer på dag 1 af indlæggelsen på henholdsvis 4,6 mcg/mL og 150 mcg/mL. Andre laboratorieprøver på dag 1 var WNL bortset fra et kaliumniveau på 6,1 mEq/L.

Figur 1

Patientens INR-trend i løbet af indlæggelsesforløbet.

Hendes INR forblev stabil på 3,7 indtil sent på dag 2, hvorefter den steg til 6,5. En engangsdosis på 2,5 mg fytonadion til oral indgift blev givet efter denne stigning. INR toppede ved 7, før den faldt til 6,7 og 4,9 på dag 3. En yderligere engangsdosis på 5 mg oral dosis phytonadion blev givet efter den rapporterede INR på 7. Efter denne dosis phytonadion fortsatte INR med at være nedadgående indtil dag 6, hvor patienten blev udskrevet med en INR på 2.

I hele indlæggelsesforløbet forblev patientens laboratorieprøver WNL, undtagen hvor andet er nævnt, og hun udviste ingen tegn eller symptomer på blødning. På dag 3 af indlæggelsen klagede patienten over hovedpine i frontalregionen, for hvilken der blev foretaget en CT-scanning af hjernen, som udelukkede akut blødning. Patienten blev undersøgt af adfærdssundhedstjenesten og blev vurderet mentalt kompetent til at vende hjem inden udskrivelsen. Hun blev udskrevet hjem med sin tidligere medicinering, bortset fra, at hun blev instrueret om at holde sin warfarinbehandling. Der blev aftalt en opfølgende aftale med hendes praktiserende læge inden udskrivelsen.

3. Diskussion

Vitamin K-antagonister har været det foretrukne lægemiddel til behandling af tromboembolisk sygdom siden deres opdagelse i midten af 1900-tallet. Bevidst indtagelse af massive doser warfarin er et sjældent klinisk scenarie. Når sundhedspersonalet bliver præsenteret for et sådant tilfælde, kan det være forvirrende og kompliceret at håndtere. En retrospektiv journalgennemgang udført af Lousberg et al. viste, at mindre konservative behandlingsstrategier med phytonadion, FFP og PCC kan føre til episoder med større blødninger; forfatterne viste imidlertid også, at en alt for aggressiv behandling af antikoagulationsomvendelse med de førnævnte midler kan føre til iatrogene tromboemboliske komplikationer . For kroniske warfarinbrugere er der en fin balance mellem forebyggelse af større blødninger som følge af overdreven antikoagulation og fuldstændig reversering af koagulationen.

Warfarin er en racemisk blanding af R- og S-enantiomerer, som absorberes hurtigt fra GI-kanalen og har høj biotilgængelighed og halveringstider på mellem 29 og 45 timer . Der kan ses maksimale serumkoncentrationer ca. 90 minutter efter indtagelse . Warfarin udviser sin antikoagulerende virkning ved at hæmme et vitamin K-afhængigt carboxyleringstrin under syntesen af koagulationsfaktor II, IV, IX og X samt ved at inaktivere proteinerne C og S. Ved at indgive K-vitamin under warfarin-toksicitet kan disse antikoagulerende virkninger vendes ved at tilføre det K-vitamin, der er nødvendigt for at carboxylere koagulationsfaktorerne. Dette kombineret med dets lette administration og lave omkostninger gør det til en ideel behandling af warfarinforgiftning.

I 1981 beskrev Toolis et al. et tilfælde af massiv warfarinindtagelse, hvor en mand med en protesisk hjerteklap indtog 300 mg warfarin i kombination med alkohol. Han blev succesfuldt behandlet i løbet af seks dage ved at overvåge hans protrombintidskvotient (PTR) og holde det i et terapeutisk interval ved hjælp af gentagne 300 mL infusioner af FFP . En mandlig teenager blev bragt til en skadestue i 2002 efter bevidst at have indtaget 350 mg warfarin . Han blev behandlet med 10 mg intravenøs (IV) phytonadion på første dag af hans indlæggelse, men fik senere to doser FFP, da hans INR begyndte at toppe på 5 og 4,5 på henholdsvis dag 3 og 4 af indlæggelsen. En sidste 10 mg dosis phytonadion blev givet 12 timer efter den sidste indgift af FFP, hvorefter hans INR fortsatte med at være faldende. Endelig blev en kvinde præsenteret på en skadestue i 2004 efter forsætlig indtagelse af 540 mg warfarin . Seks timer efter indtagelsen var hendes INR steget til 5,1, og hun blev efterfølgende behandlet med 10 mg IV vitamin K-vitamin, rekombinant faktor VIIa og 3-faktor PCC. Seks timer efter disse indgreb var hendes INR faldet til 0,5. Hun blev derefter ordineret rekombinant VIIa og 3-faktor koncentrater efter behov for en INR på over 5 og en planlagt behandling med K-vitamin 5 mg gennem munden hver sjette time. Dette blev til sidst nedsat til 5 mg tre gange dagligt og blev afbrudt, da hun blev udskrevet fra hospitalet. I alle tre tilfælde blev der ikke rapporteret om blødninger eller bivirkninger.

I betragtning af de få tilgængelige oplysninger, der diskuterer forsætlige overdoser af warfarin og varierende behandlingsstrategier, beskriver vi et tilfælde af akut warfarintoksicitet efter massiv indtagelse af warfarin i et selvmordsforsøg. Selv om den ligner de førnævnte tilfælde, var hendes behandlingsstrategi mere konservativ end de tidligere nævnte. Massiv warfarinindtagelse kan være et alarmerende scenarie for sundhedspersonalet, især hvis der er kliniske tegn og symptomer på blødning til stede. Selv om blødning bør resultere i mere aggressive behandlingsstrategier med phytonadion og indgivelse af FFP eller PCC, viser dette tilfælde, at hvis der ikke er tegn eller symptomer på blødning, er konservativ behandling af akut warfarintoksicitet håndterbar ved hjælp af serielle INR’er til individualisering og vejledning af doseringsstrategier med oral og IV phytonadion. Ved at anvende denne konservative håndtering er det muligt at undgå ikke blot unødvendige volumen- og tromboemboliske komplikationer, der kan være forbundet med FFP og PCC, men også yderligere omkostninger.

Konkurrerende interesser

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.