Proteinkinase C-aktivering og udvikling af diabetiske komplikationer.

Abstrakt

Nylige undersøgelser har vist, at aktivering af proteinkinase C (PKC) og øgede diacylglycerolniveauer (DAG), der er initieret af hyperglykæmi, er forbundet med mange vaskulære abnormiteter i nethinden, nyrerne og det kardiovaskulære væv. Blandt de forskellige PKC-isoformer synes beta- og delta-isoformerne at blive aktiveret fortrinsvis i vaskulaturen hos diabetiske dyr, selv om andre PKC-isoformer også er forøgede i nyrernes glomeruli og nethinden. Den glukoseinducerede aktivering af PKC har vist sig at øge produktionen af ekstracellulær matrix og cytokiner; at øge kontraktilitet, permeabilitet og vaskulær celleproliferation; at inducere aktivering af cytosolisk fosfolipase A2; og at hæmme Na+-K+-ATPase. Syntesen og karakteriseringen af en specifik inhibitor for PKC-beta isoformer har bekræftet PKC-aktiveringens rolle i formidlingen af hyperglykæmiske virkninger på vaskulære celler, som beskrevet ovenfor, og giver in vivo bevis for, at PKC-aktivering kan være ansvarlig for unormal hæmodynamik i nethinden og nyrerne hos diabetiske dyr. Transgene mus, der overudtrykker PKC-beta isoform i myokardiet, udviklede hjertehypertrofi og hjertesvigt, hvilket yderligere understøtter hypotesen om, at aktivering af PKC-beta isoform kan forårsage vaskulære dysfunktioner. Interessant nok kan hyperglykæmi-induceret oxidativ stress også formidle de negative virkninger af PKC-beta isoformer ved aktivering af DAG-PKC-vejen, da behandling med D-alpha-tocopherol var i stand til at forhindre mange glukoseinducerede vaskulære dysfunktioner og hæmme DAG-PKC-aktivering. Der er nu kliniske undersøgelser i gang for at afgøre, om PKC-beta-hæmning kan forebygge diabetiske komplikationer.