PMC

King og Wolfe1 vurderede nøjagtigheden af liraglutiddoser på halvvejs mellem de tre angivne eller markerede doser (0,6, 1,2 og 1,8 mg) i Victoza®-penenheden. De formodede doser ved hver halvvejsmarkering var 0,3, 0,9 og 1,5 mg. Den kliniske begrundelse, som forfatterne angav for at anvende en anden dosis end de markerede doser, er, at patienterne kunne anvende en lidt lavere dosis, hvis doserne på 1,2 eller 1,6 mg ikke kunne tolereres på grund af bivirkninger. De vigtigste bivirkninger i forbindelse med liraglutid, som kan være udfordrende for patienterne, er gastrointestinale (GI) virkninger, primært kvalme og opkastninger. Victoza-pen er en præ-fyldt multidosepen, der er designet til at afgive 0,6, 1,2 eller 1,8 mg og indeholder 3 ml opløsning med en koncentration af liraglutid på 6 mg/ml. Der er 5 klik mellem de halvvejs markerede doser mellem de markerede dosisindstillinger (da der er 10 klik mellem de markerede doser). Ved hjælp af et 6 × 6 randomiseringsskema blev volumenmålinger for hver halvvejsdosis og de tre markerede doser (dvs. seks doser) bestemt og derefter omregnet til milligrammer. Det blev konstateret, at alle seks doser var lineære og svarede til de markerede og formodede halvvejsdoser: 0,3, 0,6, 0,9, 1,2, 1,5 og 1,8 mg.

Det anbefalede doseringsskema for liraglutid (Victoza) er at indlede behandlingen med 0,6 mg-dosis dagligt i 1 uge og derefter titrere til 1,2 mg; 0,6 mg-dosis betragtes som en startdosis for at lindre GI-symptomer i løbet af dosistitreringsperioden. Efter 1 uges indtagelse af 1,2 mg kan dosis øges til 1,8 mg, hvis dosis på 1,2 mg ikke resulterer i den ønskede glykæmiske kontrol. I de kliniske fase 3-forsøg med liraglutid, Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD)-programmet, resulterede både 1,2 og 1,8 mg-dosis i signifikante reduktioner af hæmoglobin A1c (A1C) sammenlignet med baseline (∼1-1,5 % sænkning, når det blev tilsat som kombinationsbehandling og 0,8-1,1 % som monoterapi);2-5 i to af LEAD-undersøgelserne blev kun 1,8 mg-dosis undersøgt.6,7 Det er vigtigt at bemærke, at forskellen i den opnåede A1C-sænkning med en dosis på 1,2 og 1,8 mg muligvis ikke er klinisk signifikant. I LEAD-1 (liraglutid tilsat glimepirid) var A1C-ændringen -1,08 % og -1,13 % for henholdsvis 1,2 og 1,8 mg-doserne, og i LEAD-2 (liraglutid tilsat metformin) resulterede både 1,2 og 1,8 mg-dosis i gennemsnit i den samme A1C-sænkning (-1,0 %).2,3 Det synes derfor rimeligt at anvende en dosis lavere end 1,8 mg, hvis denne dosis giver uacceptable GI-bivirkninger. Da nogle undersøgelser desuden har vist klinisk effekt med kun 1,8 mg-dosis (f.eks, LEAD-5, som sammenlignede liraglutid med insulin glargin, og LEAD-6, som sammenlignede liraglutid med exenatid),6,7 hvis en patient ikke er i stand til at tolerere 1,8 mg-dosis, synes det at være en logisk fremgangsmåde at anvende dosis på 1,5 mg (den halve dosis) for at afhjælpe GI-effekterne.

Liraglutid har vist sig at have dosisafhængige GI-symptomer.8 De GI-symptomer, der er forbundet med liraglutid, ses tidligt i behandlingen og er oftest forbigående. I LEAD-5, som undersøgte dosis på 1,8 mg, oplevede 14 % af patienterne i begyndelsen kvalme; dette faldt efter 1 til 3 uger, og efter 4 uger var forekomsten af kvalme kun 1,5 %.6 Da liraglutid er dosistitreret, kan man, hvis den markerede dosis (1,2 eller 1,8 mg) ikke tolereres, prøve en lavere dosis (de halvvejsdoser, som King og Wolfe1 undersøgte). Derefter, efter at GI-symptomerne er forsvundet, vil det være rimeligt at genforsøge den højere markerede dosis, hvis det er nødvendigt for at opnå den ønskede glykæmiske kontrol. Før man overvejer at anvende en umarkeret dosis, vil det være vigtigt at vurdere, at en patient tager Victoza korrekt, f.eks. at dosis ikke øges for hurtigt (f.eks. mindre end 1 uges titrering), hvilket kan øge risikoen for GI-symptomer.

En overvejelse ved at anvende en halvvejs umarkeret dosis er, at dette ville kræve, at en patient skal tælle klik (dvs. fem klik mellem en markeret dosis), da der ikke er nogen synlige linjer på pennedisken ved disse mellemliggende klik. Hvis en patient ikke var omhyggelig med nøjagtigheden i optællingen af de nødvendige klik, kunne det resultere i vanskeligheder med at bestemme den faktiske dosis, som en patient tager, og yderligere forvirring med hensyn til, hvordan liraglutid skal dosisjusteres. Der bør dog ikke være nogen bekymring for overdosering, hvis der anvendes en halvvejs umarkeret dosis, da pennen kun kan afgive maksimalt 1,8 mg pr. dosis.

En anden overvejelse er nøjagtigheden af den halvvejs umarkerede dosis efter gentagen brug af Victoza-pennenheden. Selv om King og Wolfe1 bestemte dosis på hvert halvvejs punkt til at være 0,3, 0,9 og 1,5 mg, er det muligt ved gentagen brug af pennen, at nøjagtigheden af disse doser kan blive påvirket. Derfor ville en konservativ tilgang være at bruge den halvvejs umærkede dosis midlertidigt, indtil patientens GI-symptomer blev lindret, og derefter øge tilbage til den markerede dosis (1,2 eller 1,8 mg).

Sammenfattende viste King og Wolfe1 nøjagtigheden af doseringsvolumenet for de halvvejs doser i seks Victoza-pens. Ud fra et praktisk synspunkt kunne brugen af en halvvejsdosis (0,3, 0,9 og 1,5 mg) overvejes midlertidigt, indtil GI-symptomer er lindret, hvorefter liraglutid kunne retitreres til den markerede dosis.