PMC

DISKUSSION

NF-1 skyldes en ændring af NF-1-genet. Dette gen er en tumorsuppressor, der er placeret på den lange arm af kromosom 17 (17q11.2). Tab af dette gens funktion på grund af en mutation fører til en stigning i celleproliferation og udvikling af tumorer.

NF1-genet koder for neurofibromin, et cytoplasmatisk protein, der fortrinsvis udtrykkes i neuroner, Schwann-celler, oligodendrocytter og leukocytter. Det er et multidomænemolekyle med evnen til at regulere flere intracellulære processer, herunder RAS-cyklisk AMP-banen, ERK / MAP-kinase kaskaden, adenylylcyklase og cytoskeletets samling.

Denne sygdom er en langsomt udviklende neurodermisk dysplasi. Problemerne begynder i det embryonale stadium før differentieringen af neuralkammene. Efter fødslen udvikler sygdommen sig i udbrud, især under vækst, pubertet og graviditet. Der er tale om en dominant autosomal arvelig sygdom med total penetrans og varierende udtryk; ca. 50 % af tilfældene er dog sporadiske. Von Recklinghausens neurofibromatose har den højeste rate af spontane mutationer blandt alle humane genetiske sygdomme. Dens forekomst er 1 til 2 ud af 2000 til 3000 i befolkningen som helhed, men når op på 1 ud af 200 blandt mentalt retarderede personer. Der er hverken racemæssig eller seksuel dominans.

Pigmenterede læsioner er en almindelig manifestation i NF-1. Disse læsioner forekommer normalt i løbet af de første leveår eller er til stede ved fødslen, enten som Café-au-lait-pletter eller fregner. Café-au-lait-pletter er hyperpigmenterede maculae, der kan variere i farve fra lys til mørkebrun. Deres grænser kan være glatte eller uregelmæssige. De kan forekomme overalt på huden, men de er mindre almindelige i ansigtet. Der forekommer hyppigt fregner i inguinal- og axillærområdet (Crowe’s tegn). Hos nogle patienter med NF1 kan fregnerne forekomme diffust over bagagerummet, ekstremiteterne, de øvre øjenlåg og nakkefoden. Denne familie udviste mere end seks Café-au-lait-pletter og bilaterale axillære og inguinal fregner. Deres mor rapporterede, at alle hendes børn havde Café-au-lait-pletter ved fødslen, som var blevet mere dominerende.

Neurofibromer er godartede komplekse tumorer. De opstår fra perifere nerveskeder og udgør en af de vigtigste manifestationer af NF1. Et solitært neurofibrom kan forekomme hos en person, der ikke har NF1, men flere neurofibromer har tendens til at udvikle sig hos en person med NF1. Kliniske observationer tyder på, at der er mindst to hovedtyper af neurofibromer, som kan være meget forskellige i deres naturlige historie: “Diskrete” eller “lokaliserede” og “plexiforme” neurofibromer.

Et lokaliseret neurofibrom opstår fra et enkelt sted langs en perifer nerve og præsenterer sig som en fokal masse med veldefinerede kanter. Det kan forekomme overfladisk eller kan involvere dybere perifere perifere nerver. Et lokaliseret neurofibrom er den mest almindelige type af neurofibrom, der forekommer hos NF1-patienter. De er sjældent, hvis overhovedet, til stede ved fødslen og forekommer normalt i den sene barndom eller tidlige ungdom. Antallet af lokaliserede neurofibromer har en tendens til at stige med alderen, hvilket varierer meget fra person til person. NF1-patienter kan have få, hundredvis eller endog tusindvis af lokaliserede neurofibromer. Neurofibromer findes for det meste på huden. Ikke desto mindre kan mange organer være involveret, herunder maven, tarmene, nyrerne, blæren, strubehovedet og hjertet. I hoved- og halsregionen er de mest almindeligt berørte steder hovedbunden, kinden, halsen og mundhulen. Flere bløddelæsioner, der kan sammenlignes med det lokaliserede neurofibrom, kan ses over hele moderens krop. Hendes afkom havde også disse læsioner, men i mindre omfang.

Plexiforme neurofibromer spreder sig langs den perifere nerve og kan påvirke nogle nervøse rami. De kranienerver, der er mest involveret, er den femte, niende og tiende.

Det er en dårligt omskrevet og lokalt invasiv tumor. Omkring 21 % af patienterne med NF-1 har plexiforme neurofibromer. Morbiditeten af plexiforme neurofibromer i NF-1 er høj, da de har en tendens til at vokse op til en stor størrelse, hvilket giver vansiringer. Desuden er risikoen for malignisering mellem 2 og 5 %. Plexiforme neurofibromer i ansigtet kan også forårsage ansigtsasymmetri. Den ældre afkom var med ansigtsasymmetri på grund af plexiform neurofibrom og lammelse af ansigtsnerven i venstre side af ansigtet.

Skeletal involvering er til stede hos næsten 40 % af patienterne med NF-1. Skoliose er den mest almindelige skeletpatologi. I denne familie havde det sidste afkom et patologisk brud på rygsøjlen på grund af skoliose.

Diverse neurologiske patologier kan også findes, såsom hamartomer i iris, neurinomer i den akustiske nerve, tumorer i centralnervesystemet (gliomer, glioblastomer), makrocephalier og mental retardering (i 40 % af tilfældene). Det tredje afkom havde en historie med anfald i barndommen og havde en arteriovenus shunt på grund af en operation i hans hjerne. Der var ingen masse eller tumor i hans CT-scanningsrapport, men diagnosen var intraventrikulær obstruktiv hydrocefali.

Optiske banetumorer (OPT) er et hyppigt fund. OPT er normalt lokaliseret i de præchiasmale, chiasmale og postchiasmale regioner. Massiv involvering af det optiske system kan beskadige synsnerverne og resultere i blindhed. Den anden datter i denne familie havde mistet synet på sit venstre øje på grund af inddragelse af synsnerven. Hun blev behandlet med strålebehandling; men i nogle rapporter er strålebehandling forbundet med en betydelig morbiditet.

Orale manifestationer blev fundet hos 72 % af patienterne med NF1, i en undersøgelse udført af Shapiro et al. Ifølge en undersøgelse udført af D’Ambrosio et al, havde 66 % af hans NF1-patienter mindst én intraoral manifestation af sygdommen, og 58 % præsenterede manifestationer i overkæben og underkæben, som blev påvist på panoramarøntgenbilleder.

Neurofibromer kan forekomme i ethvert væv, blødt eller hårdt, i mundhulen. Det hyppigst berørte sted er tungen.

Shapiro et al. angav, at gingival involvering er 5%.

Lokaliserede orale neurofibromer optræder normalt som asymptomatiske knuder dækket af normalt farvet mucosa. Men når de støder op til kranienerverne, kan de forringe den motoriske funktion af ansigts- eller hypoglossalnerven eller følsomheden af trigeminusnerven. Den første afkom havde tre lokaliserede neurofibromer i munden. Et på venstre side af ganen og to i det sublinguale område.

Radiologiske ændringer med orale neurofibromer er udvidelse af mandibularkanalen, mandibularforamen og mentalforamen. Vi fandt disse karakteristika hos det første afkom.

Panoramabillede af det første afkom

Histologisk set består neurofibromer af en blanding af Schwann-celler, perineuriale celler og endoneuriale fibroblaster, som ikke er indkapslede. Schwann-celler udgør ca. 36 til 80 % af de læsionelle celler. Disse udgør den fremherskende celletype, og de har normalt udvidede kerner med en bølget form og skarpe hjørner. På et elektronmikroskopisk billede kan Schwann-cellerne ses omslutte axonerne. Disse kan fremhæves ved sølv- eller acetylcholinesterasefarvning eller immunhistokemiske teknikker ved brug af optisk mikroskop. Det anslås, at mellem 0,7 og 31 % af cellerne er perineuriale celler. I meget få tilfælde kan disse celletyper være fremherskende.

Neurofibromatøse læsioner udvikler sig normalt langsomt og uden smerter, men under vækst, pubertet eller graviditet kan deres udvikling accelereres.

Multiorganforekomst af NF1 kræver en multidisciplinær tilgang. Da der ikke findes nogen medicinsk behandling for NF1, skal håndteringen være rettet mod forebyggelse og kontrol af komplikationerne. Selv om andelen af malign transformation af NF1 er lav (3 – 5 %), kan disse neoplasmer forårsage andre kliniske problemer, herunder æstetiske og funktionelle kompromitteringer. Kirurgisk behandling er derfor ikke altid tilfredsstillende, da det er meget vanskeligt at fjerne store og også multiple læsioner fuldstændigt. Kirurgisk indgreb er indiceret, når patientens funktion er nedsat. Risiko, mulige komplikationer og forventede fordele ved sådanne indgreb bør overvejes. I denne familie var det første afkom blevet opereret otte gange tidligere, og på grund af læsionernes omfang havde hun ansigtslammelse og misdannelse i ansigtet; men læsionerne kom igen og bredte sig endda til øret, det sublinguale område og ganen. Hun havde også flere neurofibromer på kroppen. Hun havde flere konsultationer med mange specialister, og på grund af læsionernes nærhed til nerverne mente de alle, at læsionerne ikke burde fjernes. På grund af nærheden til ansigts- og hypoglossalnerverne kunne vi ikke fjerne alle hendes orale neurofibromer. På grund af risikoen for malign transformation besluttede vi imidlertid at foretage en incisionsbiopsi fra den sublinguale læsion og et hudneurofibrom fra det første afkom. Heldigvis blev der ikke set malign transformation, og diagnosen var neurofibrom. Histologi af huden og den orale læsion viste en ikke-kapslet tumor, der bestod af celler med spindelformede, bølgede kerner . Efterfølgende fjernede vi alle de resterende palatale neurofibromer.

Immunohistokemisk karakteristik af det orale neurofibrom hos det første afkom

Det tredje afkom havde en arteriovenus shunt på grund af en tidligere operation af hans hjerne i barndommen for at behandle kramperne. Strålebehandling eller kemoterapi blev ikke anbefalet. Da han blev henvist til vores afdeling, havde han flere ubehandlede tænder og tandrødder. Vi ekstraherede alle de resterende rødder og henviste ham til afdelingen for tandproteser.

De NF1-patienter kan modtage genetisk rådgivning. Disse patienter bør informeres om, at sygdommen er autosomalt dominerende, og at arveligheden er 50 % hos begge køn. Da NF1 er en af de mest almindelige genetiske sygdomme, og orale manifestationer kan findes i næsten 72 % af tilfældene, bør tandlægerne være opmærksomme på denne sygdoms karakteristika. Det er vigtigt at foretage en langtidsopfølgning på grund af lokale komplikationer og risikoen for malign transformation. I tilfælde med en hurtig stigning i neurofibromets størrelse og tilstedeværelse af smerter skal sandsynligheden for malign transformation overvejes. Der bør udføres incisionsbiopsi med henblik på histopatologisk vurdering.