PMC

Diskussion

Cyclosporin A er et immunmodulerende/immunosuppressivt lægemiddel, der hæmmer T-helper-celleaktivitet. Da T-cellerne orkestrerer de fleste kroniske immunreaktioner, har cyclosporin en bred antiinflammatorisk virkning (9). Dets systemiske indikationer omfatter i øjeblikket mange autoimmune sygdomme. For nylig er cyclosporin A som en calcineurinhæmmer blevet anvendt med succes til at kontrollere atopisk dermatitis (AD) hos hunde (10-13).

Epidemiologien af neoplasmer i perianalkirtlerne og deres sammenhæng med endogene kønshormoner blev beskrevet hos 472 hunde (4). Neoplasmer i den perianale kirtel er normalt langsomt voksende, og adenomer diagnosticeres ca. 4,5 gange oftere end karcinomer (14). Disse tumorer forekommer primært hos hanhunde, og opretholdelsen af androgenreceptorer i adenomer i perianalkirtlen under hele kræftforløbet er et bevis på, at disse tumorer er hormonafhængige (15). Kirurgisk resektion, herunder kastration hos hanhunde, har oftest været anvendt til behandling af adenomer i perianalkirtlen; afføringsinkontinens er imidlertid en almindelig komplikation efter et kirurgisk indgreb, fordi den anale lukkemuskel, der støder op til perianalkirtlen, kan blive beskadiget under operationen. I det foreliggende tilfælde afviste kunderne at kastrere hunden for at få yderligere mulighed for at avle; derfor besluttede vi kun at give medicinsk behandling med cyclosporin A på grund af dets antiproliferative virkninger. Tidligere undersøgelser har vist, at cyclosporin A hæmmer testosteronbiosyntesen in vivo (16) og in vitro (17). Sikka et al (18) rapporterede, at oral indgift af cyclosporin A svækkede testosteronsyntesen hovedsagelig ved at hæmme hypothalamo-hypofyseaksefunktionen. Et fald i testosteronbiosyntesen på en dosisafhængig måde kan tilskrives blokering af signaltransduktionsvejen (17). Vi foreslår, at testosteronbiosyntesen sandsynligvis blev undertrykt i dette tilfælde efter brug af cyclosporin A. Et fald i prostataens størrelse hos denne hund kan skyldes undertrykkelsen af testosteron, som kan regrediere benign prostatahyperplasi (BPH). Således kan de kliniske tegn på BPH (tenesmus, vedvarende eller intermitterende hæmaturi og blødning) forbedres ved at reducere testosteronniveauet. Men der var ingen ændring i den seksuelle adfærd hos denne hund. Desuden menes det, at perianal kirteladenom samtidig med rektal kompression af BPH forårsagede hæmatochezia hos denne hund.

Sjöholm (18) beskrev den hæmmende egenskab af cyclosporin A på rotteinsulinomcelleproliferation, polyaminindhold og insulinsekretion. Mekanismen for denne antiproliferative virkning foreslås at skyldes cyclosporin A’s cytotoksicitet. Cyclosporin inducerer apoptose i beslægtede celletyper ved en mekanisme, der ligner hæmning af calcineurin/nuclear factor-signalering af aktiverede T-celler (19,20). Mathews og Sukhiani (21) viste, at cyclosporin A var effektivt hos hunde med perianale fistler, hvilket foreslås at være involveret med en abnormitet i immunfunktionen, men den nøjagtige mekanisme er ukendt (2,21,22). Hernández et al (23) viste, at cyclosporin A hæmmer migration af primære endothelceller og angiogenese induceret af vaskulær endothelial vækstfaktor (VEGF), som bidrager til tumor neovaskularisering og er øget i næsten alle typer kræft. Denne vækstfaktor tilhører en familie, der omfatter placentavækstfaktoren (PGF), VEGF-B, VEGF-C og VEGF-D, som hver især interagerer med en anden tyrosinkinase-receptor. Signalering gennem disse receptorer blokeres af cyclosporin A, hvilket resulterer i hæmning af tumorvækst (24).

I vores tilfælde var der ingen tegn på inflammation i den perifere region af adenomet. Ved den tidlige præsentation var læsionen ulcereret, sandsynligvis som følge af det tryk, der blev produceret af den pladsbesættende masse. Biopsiprøven blev taget fra et ikke-ulcereret område af massen, og der blev ikke påvist inflammatoriske celler. Tilstedeværelsen af en inflammatorisk komponent kan dog ikke udelukkes, da ikke hele massen blev udskåret. Cyclosporin kan bidrage til at afhjælpe inflammationen ikke kun ved antiinflammatorisk virkning, men også ved at mindske massen, sandsynligvis ved apoptose, men den egentlige mekanisme er ikke forstået.

Men selv om hunde er mindre modtagelige for bivirkningerne af cyclosporin A end andre dyr baseret på toksicitetsundersøgelser på rotter, mus, kaniner og hunde (25), kan hunde ualmindeligt opleve gingival hyperplasi og papillomatose, opkastning, diarré, bakteriuri, bakterielle hudinfektioner, anoreksi, hirsuitisme, ufrivillig rysten, nefropati, knoglemarvsundertrykkelse og lymfoplasmatoid dermatose ved daglige doser på 20 til 30 mg/kg (26).

Potentielle bivirkninger hos dyr som følge af behandling med cyclosporin A kan forventes på niveau med de forskellige bivirkninger, der er rapporteret hos mennesker. Hypertrichose forekommer hos 50 % til 80 % af humane transplantationsmodtagere, der tager cyclosporin (27). Akutte knoglesmerter, hævelse af leddene og paræstesi i lemmerne er blevet rapporteret hos mennesker, der tager cyclosporin efter nyretransplantation eller for immunmedierede sygdomme (28). Patricelli et al (29) rapporterede, at halthed hos hunde, der modtager cyclosporin, er blevet associeret med septisk arthritis og muligvis gentagelse af panosteitis. Neuropsykologiske virkninger, herunder tremor, hovedpine, depression, angst, forvirring og somnolens, er blevet rapporteret hos mennesker, der modtager cyclosporin (30).

Da der aldrig har været undersøgelser af cyclosporins virkninger på perianal kirteladenom hos dyr, blev forfatterne vejledt af dosering og varighed rapporteret i forskning om perianal fistel hos hunde. Den optimale dosis og behandlingstid for perianal adenom bør derfor undersøges yderligere. Vi kan dog overveje forskellige terapeutiske doseringsplaner for cyclosporin baseret på tidligere undersøgelser. For det første administreres cyclosporin A oftest oralt i en daglig dosis på 5 mg/kg til behandling af atopisk dermatitis hos hunde (31,32). På trods af den gavnlige virkning af cyclosporin A forbyder de høje omkostninger ved cyclosporin A brugen heraf i mange tilfælde, der kræver langtidsbehandling. Anvendelse af lav dosis cyclosporin A kombineret med ketoconazol er blevet undersøgt hos hunde med analfistel (33). Ketoconazol rapporteres at forlænge halveringstiden for cyclosporin A på en dosisafhængig måde ved at reducere den dosis cyclosporin A, der kræves for at opretholde terapeutiske serumkoncentrationer, med 56 % til 90 % (34).

Estrogen kan overvejes som en medicinsk behandling til undertrykkelse af testosteron i perianalkirteladenom, når ejerne nægter kastration. Knoglemarvsundertrykkelse og fatal anaplastisk anæmi er imidlertid alvorlige bivirkninger af østrogenbehandling. For nylig er zinkgluconat/arginin blevet tilgængeligt til kemisk kastration af 3- til 10 måneder gamle hanhvalpe. Zink forårsager testikelatrofi og nedsætter spermatogenesen med samtidig reduktion af androgenkoncentrationen, når det injiceres i testikelparenkymet (35).

Cyclosporin A blev administreret i 5 uger i det foreliggende tilfælde. Denne hund viste moderat forbedret perianal læsion og fuldstændig remission af de samtidige kliniske tegn. Fraværet af kliniske tegn forblev stabilt i 6 måneder, muligvis på grund af de antiproliferative virkninger og den antiinflammatoriske virkning af cyclosporin A som beskrevet ovenfor. Oplysninger om cyclosporins mekanisme og virkning på perianalkirteladenom og andre former for tumorer hos hunde er påkrævet i store undersøgelser.

Sammenfattende er dette den første rapport, der beskriver håndtering og prognose af perianalkirteladenom med langtidsadministration af cyclosporin A uden strålebehandling og kirurgisk resektion. Formålet med denne undersøgelse var at afgøre, om administration af cyclosporin systemisk kunne reducere den proliferative aktivitet af perianalkirteladenom hos en hund. CVJ