PMC

IUSDEC OG MODULATION AF AROUSAL OG KONSOLIDERING

Andre forbindelser, ud over aminer, kan ændre hukommelsen efter et bifasisk ikke-lineært dosis-effekt-forhold, der sandsynligvis virker på de følelsesmæssige niveauer af ophidselse, der interagerer med plasmaadrenalin-hjerne-norepinephrinsystemet. Der er f.eks. gentagne gange blevet rapporteret om et tæt forhold mellem amin- og endorfin- eller glukoseniveauer (Gold og Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a). Ikke overraskende er det blevet foreslået, at der er en sammenhæng mellem niveauerne af disse forbindelser og arousal. Det er ganske interessant, at den omvendte effekt på hukommelsesbevarelsen ved høje doser af adrenalin skyldtes, at adrenalin forårsagede frigørelse af β-endorfiner ved disse doser (Introini-Collison og McGaugh 1987). Endorfiner, der systematisk blev administreret til rotter, forårsagede en afbrydelse af passiv undgåelsesretention og lettede aktiv undgåelsesudslettelse efter en IUSDEC (Gaffori og De Wied 1982). Et helt klart bevis for, at den hukommelsesforringelse, der fremkaldes af høje doser af adrenalin, skyldes frigivelse af opioidpeptider, var påvisningen af, at denne virkning blev blokeret af naloxon (Introini-Collison og McGaugh 1987). På den anden side forårsagede den systemiske indgift af opioidantagonister i sig selv en hukommelsesforbedring, enten i en passiv undvigelsestest hos musen (Introini-Collison og McGaugh 1987) eller på genkendelseshukommelse hos aben (Aigner og Mishkin 1988). Den procognitive effekt fulgte en IUSDEC.

Det er blevet foreslået, at epinefrinvirkninger på hukommelsen kan være medieret, i det mindste delvist, af frigivelsen af glukose (Gold, 1988). Systemiske injektioner af glukose efter træning giver ikke-lineære, dosisafhængige virkninger på hæmmende undgåelsesretention, svarende til dem, der er rapporteret efter epinephrinadministration (Gold, 1986). Desuden varierer plasmaniveauerne af glukose målt kort efter træning i overensstemmelse med den fodchokintensitet, der anvendes under træningen. Interessant nok forbedrede den systemiske glukoseadministration efter træningen musens retentionsydelse af et habituationssvar i det åbne felt, mens insulinadministration virkede i modsat retning. Virkningerne af begge forbindelser fulgte en IUSDEC (Kopf og Baratti 1999). Da glukose let kommer ind i hjernen, kan det være, at glukose påvirker hukommelsen ved direkte at påvirke glucoreceptorer i hjernen (Oomura et al., 1988). Desuden giver cerebroventrikulær glukoseadministration efter træning dosisafhængige virkninger på retention (Lee et al., 1988).

Facilitering af hukommelsesprocesser er rapporteret, når amfetamin administreres kort efter en træningsoplevelse. På en måde, der ligner flere andre adrenerge midler, udøver systemisk amfetaminadministration en IUSDEC-virkning på hukommelsesprocesser. I tidlige undersøgelser blev der rapporteret om hukommelseslettelse efter indgivelse af amfetamin efter træning i lave doser: højere doser viste sig at være ineffektive med hensyn til at ændre en appetitlig diskriminationsreaktion (Krivanek og McGaugh 1969). Tilsvarende resulterede høje doser af amfetamin efter træning i hukommelsesforstyrrelser i et enkeltforsøgs hæmmende undgåelsesparadigme (Weissman, 1967). Amfetamin virker gennem perifere katekolaminmekanismer: central administration af amfetamin påvirkede ikke retention (Martinez et al., 1980).

Det er velkendt, at følelsesmæssig ophidselse også aktiverer den hypothalamiske-hypofyse-adrenokortikale akse og forhøjer plasmaniveauerne af kortikosteron. Rigeligt med beviser tyder på, at glukokortikoider påvirker langtidshukommelseskonsolidering (De Kloet et al., 1999; Roozendaal 2000). Det er blevet vist, at deres virkninger på hukommelsen følger et omvendt U-formet forhold. Akut kortikosteronadministration påvirker det rumlige hukommelsesunderskud, der induceres af adrenalektomi hos voksne rotter, på en bifasisk måde (McCormick et al., 1997). Akut administration af lave doser glukokortikoider efter træning forbedrer hukommelseskonsolidering på en måde, der i høj grad ligner den måde, hvorpå adrenalin påvirker den rumlige hukommelse (Sandi et al., 1997) og frygtkonditionering (Pugh et al., 1997; Cordero og Sandi 1998). På den anden side ser det ud til, at adrenerge og glukokortikoid hormonelle systemer interagerer og påvirker hukommelseskonsolidering. Faktisk forhindrer blokering af kortikosteronstressreaktionen ved hjælp af kortikosteronsynteseinhibitoren metyrapton den hæmmende undgåelsesretentionsforbedring, der induceres af epinefrinininjektioner efter træning eller udsættelse for psykologisk stress (Roozendaal et al., 1996; Liu et al., 1999).

I mennesker blev det IUSDEC-forhold, der er rapporteret mellem glukokortikoidniveauer og kognitive funktioner, forklaret som værende forårsaget af øget arousal. Der blev målt cirkadiske variationer af virkningen af oral indgivelse af kortikosteron på en fri erindringstest hos unge mennesker (Fehm-Wolfsdorf et al., 1993). Kortikosteronadministration undertrykte den øgede kognitive præstation om morgenen, når de endogene kortikosteronniveauer er på deres højeste niveau, mens den ikke havde nogen effekt på den kognitive præstation, når den blev administreret om natten, hvor kortikosteronkoncentrationen er lavest. Sandsynligvis svarede de høje endogene kortikosteronniveauer om morgenen til toppen af den omvendte U-formede funktion mellem kortikosteronniveauer og kognitiv præstation, og kortikosteronadministration på det tidspunkt forskød præstationen i retning af et fald. Tværtimod var kortikosteronadministration om aftenen (ved lave endogene kortikosteronniveauer) muligvis ikke tilstrækkelig til at øge den kognitive præstation i retning af toppen af den omvendte U-formede funktion, der påvirker processerne arousal og selektiv opmærksomhed. Det omvendte U-formede forhold mellem kortikosteroider og hukommelse førte til spørgsmålet om, hvorvidt denne proces involverer modsatrettede eller synergiske processer, som kunne formidles af de to typer binyrebark steroidreceptorer, der rapporteres at eksistere i hjernen: mineralcorticoidreceptorer (type I) og glucocorticoidreceptorer (type II). Da ydelsen i Y-maze hos rotter, der fik enten type I- eller type II-receptorantagonister, blev målt, var det kun den gruppe, der blev behandlet med type II-antagonister, der udviste nedsat præstation i den rumlige hukommelse (Conrad et al., 1996). Efterfølgende viste forfatterne, at hvis en IUSDEC forklarer de opnåede resultater med hukommelsespræstationer ved forskellige corticosterondoser, kan det kun være relateret til aktivering af Type II-receptorerne (Conrad et al., 1999).

Rapporten om, at glukokortikoidvirkninger på hukommelseskonsolideringsforbedring afhænger af det følelsesmæssigt ophidsende indhold af den administrerede stimulering (Sandi, 1998; Buchanan og Lovallo 2001), er i overensstemmelse med omfattende beviser, der tyder på, at noradrenerg aktivering i amygdala er involveret i formidlingen af glukokortikoidvirkninger på hukommelseskonsolidering (De Quervain et al., 1998; Roozendaal 2000, 2002). Infusion i den basolaterale amygdala, umiddelbart efter træning, af den specifikke type II-agonist RU28362 forbedrer retentionspræstationen, mens infusion af type II-antagonisten RU38486 forringer retentionspræstationen (Roozendaal og McGaugh 1997). Selektive læsioner af denne kerne blokerer for den forbedring af fastholdelsen, der fremkaldes af systemiske injektioner af dexamethason efter træning (Roozendaal og McGaugh 1996). Glukokortikoidvirkninger på hukommelseskonsolidering afhænger således af den basolaterale amygdala-funktion. Desuden udtrykker noradrenerge cellegrupper i kernen af solitærbanen og i locus coeruleus høje tætheder af type II-receptorer (Harfstrand et al., 1987). Aktivering efter træning af disse receptorer på noradrenerge cellegrupper i kernen af den solitære kanal inducerer hukommelsesforbedring (Roozendaal et al., 1999). Som nævnt ovenfor projicerer denne kerne direkte til amygdala, og infusion af en β-adrenoceptorantagonist i den basolaterale kerne blokerer denne glukokortikoidinducerede hukommelsesforbedring (Roozendaal et al., 1999).

Det er ikke alle midler, der påvirker hukommelsen, og som formodentlig virker på arousalniveauet, der virker gennem perifere adrenerge mekanismer. Efter træning påvirker subkutane injektioner af ACTH efter træning senere undgåelsesretentionspræstationer. Virkningerne på hukommelsen er dosisafhængige; umiddelbart efter træningen forbedrer systemiske administrationer af moderate doser ACTH, og højere doser forringer hukommelseslagringen i et passivt undgåelsesparadigme hos rotter (Gold og van Buskirk 1976). Det er blevet vist, at ACTH-interaktionen med niveauet af træningsrelateret stress er ganske lig den for aminer: en enkelt administration af ACTH efter forsøget vil forbedre fastholdelse efter træning med et svagt fodstød og vil forringe fastholdelse af træning med et stærkt fodstød (Gold og Zornetzer 1983). Men på den anden side giver systemiske ACTH-injektioner ikke pålidelige ændringer i epinephrin- og noradrenalinplasmaniveauerne. ACTH udløser altså ikke den adrenomedullære eller sympatiske aktivitet, som normalt ville følge et fodstød, og dette hormon må derfor virke gennem andre (sandsynligvis centrale) mekanismer (McCarty og Gold, 1981). ACTH cerebroventrikulær administration enten efter træning eller 1 time før retentionstest forbedrede eller forstyrrede den passive undgåelsesrespons hos rotten i henhold til doserings-aryousal-niveauerne (Sahgal et al., 1983).

Sådan blev vasopressinvirkninger på indlæring og hukommelse diskuteret som skyldes modulation af det følelsesmæssige arousal-niveau (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini et al., 1991). Faktisk blev de oprindeligt rapporterede resultater, der viste, at vasopressinadministration efter træning lettede hukommelsesprocesser på en dosisafhængig måde, præsenteret som bevis for, at vasopressin på en særlig måde forbedrede mnemoteknisk kapacitet (De Wied et al., 1976). Senere undersøgelser viste, at denne virkning formodentlig skyldtes ændringer i arousal. Sahgal et al. (1983) fandt, at cerebroventrikulær indgift af vasopressin efter forsøg forbedrede nogle rotter i en passiv undgåelsesopgave, mens det forringede andre rotter, og argumenterede for, at eksogent vasopressin kan øge rotternes arousaltilstand. Forholdet mellem aminniveauer og fodchokintensitet tyder således på, at hvis et dyr er i en tilstand af lav arousal før vasopressinbehandling, vil en forøgelse af arousal lette præstationen, hvis dyret er i en tilstand af lav arousal før vasopressinbehandling. Hvis dyret imidlertid befinder sig i en optimal eller høj ophidselsestilstand, vil en yderligere forøgelse af ophidselsen forringe præstationen. Det blev foreslået, at vasopressin kan være involveret i udvælgelsen af en høj ophidselsestilstand eller i reguleringen af ophidselse af det noradrenerge dorsalbundt (Sahgal 1984). Endelig synes oxytocin, et andet neurosekretorisk produkt fra hypothalamo-neurohypophysesystemet, at have modsatte virkninger end vasopressin. Oxytocin forringer passiv undgåelsespræstation efter systemisk administration efter forsøg, og denne virkning er dosisafhængig på en bifasisk måde (Bohus et al., 1978; Boccia et al., 1998).

Som anført i indledningen diskuteres eller præsenteres hypotesen om et forhold mellem IUSDEC og den følelsesmæssige ophidselsestilstand ikke i flere artikler. Det blev f.eks. konstateret, at indgift af D-cycloserin (en NMDA-agonist) forbedrer genkendelseshukommelsen hos aber efter systemisk indgift før testen (Matsuoka og Aigner 1996), og at γ-L-glutamyl-L-aspartat og D-2-amino-5-fosfonovalerat (begge NMDA-antagonister) efter intracerebroventrikulær indgift efter træning forstyrrer fastholdelsen af et aktivt undgåelsesrespons hos mus (Mathis et al., 1991). Intracerebroventrikulær administration af 2-deoxy-D-galactose (en forbindelse, der antagoniserer glycoprotein-fukosylering) efter træning forstyrrer fastholdelsen af et passivt undvigelsesrespons hos rotter (Ambrogi Lorenzini et al., 1997). Systemisk indgift af nootropen minaprin før træningen øger et aktivt undvigelsesrespons hos rotter (Ambrogi Lorenzini et al., 1993). Intracerebroventrikulær administration af neuropeptidet PACAP-38 øger den passive undvigelsesreaktion hos rotter (Sacchetti et al., 2001). Den samme forbindelse fremkalder en lignende dosis-respons-effekt på excitabiliteten af et in vitro-præparat af hippocampusskiver fra rotter (Roberto et al., 2001). Intrahippocampal administration af nifedipin (en Ca++-kanalblokker af klassen af dihydropyridiner) efter træning øger fastholdelsen af hæmmende step-down undgåelse hos rotter (Lee og Lin 1991; Quevedo et al., 1998). I alle disse tilfælde beskrev forfatterne en IUSDEC, men diskuterede ikke dens mulige mekanismer. I nogle tilfælde blev dette fund forklaret ved blot at foreslå nedregulering eller tolerance. I tilfælde af kolinesterasehæmmere blev hypotesen om, at aktivering af presynaptiske autoreceptorer kan spille en rolle i forbindelse med reduktion af aktiviteten af disse forbindelser, fremsat (Braida et al., 1998). I en tidlig undersøgelse blev det rapporteret, at systemisk administration af physostigmin efter træning påvirker hukommelsesbehandling af en appetitlig labyrintindlæringsopgave hos rotter, igen efter en IUSDEC-tendens (Stratton og Petrinovich, 1963). På samme måde blev det konstateret, at nyere acetylcholinesterasehæmmere (MF201, MF268) antagoniserer scopolamininduceret amnesi af rumlige hukommelsesopgaver hos rotter ved lave, men ikke ved høje doser (oral indgivelse før forsøg) (Braida et al, 1996, 1998), ligesom det blev fundet at ske med andre kolinerge agonister og kolinesterasehæmmere, som forbedrer præstationen ved lave doser, men er ineffektive ved højere doser (Flood et al., 1981; Wanibuchi et al., 1994; Waite og Thal 1995).