PMC

Morfologisk differentialdiagnose

Der er afgørende for en præcis diagnose af både diffus og nodulær diabetisk glomerulosklerose, at den klinisk-patologiske korrelation med en anamnese af diabetes mellitus er afgørende for en præcis diagnose. Differentialdiagnosen for diffus diabetisk glomerulosklerose er bred og omfatter immunkompleks glomerulonefritis såsom IgA-nefropati/Henoch-Schönlein purpura, lupus glomerulonefritis, membranoproliferativ glomerulonefritis (MPGN) og membranøs glomerulonefritis (tabel 11)).). De fleste af disse tilstande kan let adskilles fra diabetisk nefropati ved lysmikroskopi og ultrastrukturel evaluering. På det lysmikroskopiske plan er arteriolær hyalinose normalt mindre alvorlig end ved diabetisk nefropati, og den påvirker de afferente arterioler med sparring af de efferente arterioler.

Differentialdiagnosen af nodulær diabetisk glomerulosklerose omfatter forskellige tilstande såsom kronisk idiopatisk og sekundær MPGN type I og II, amyloidose, monoklonal immunoglobulinaflejringssygdom, fibrillære og immunotactoide glomerulopatier, fibronectin glomerulonefritis, blandet kryoglobulinæmi, idiopatisk nodulær glomerulosclerose, hypertensiv nefropati og Takayasu-arteritis (tabel 22).). Disse entiteter kan normalt let adskilles fra diabetisk nodulær glomerulosclerose. Svære tilfælde kræver omhyggelig histopatologisk undersøgelse og anvendelse af immunofluorescens og elektronmikroskopiske diagnostiske værktøjer samt god klinisk korrelation.

Chronisk idiopatisk eller sekundær type I MPGN er karakteriseret ved diffus og global mesangial ekspansion, intens endocapillær proliferation og lobulær accentuering med diffus fortykkelse af GBM, som udviser dobbelt konturering, der let kan identificeres ved PAS- og methenamin-sølvfarvning18 (fig. 5A5A).). Immunofluorescens viser diffus granulær glomerulær kapillærsløjfe og mesangial farvning af C3 med eller uden farvning for IgG og IgM. Ultrastrukturelt er der udbredte mesangiale og subendotheliale elektrontætte aflejringer (fig. 5B5B).). Ved type II MPGN (dense deposit disease) ligner de lysmikroskopiske og immunofluorescensmikroskopiske træk type I MPGN, men ultrastrukturelt er sygdommen karakteriseret ved tilstedeværelsen af store, intramembranøse, ofte diskontinuerlige elektrontætte aflejringer.19

Renal amyloidose er normalt associeret med systemisk amyloidose og er karakteriseret ved aflejring af Congo rød-positivt, acellulært, eosinofilt, proteinholdigt materiale, der viser en karakteristisk æblegrøn dobbeltfringens under polariseret lys i mesangium, GBM, tubulointerstium og blodkar (fig 6A,B6A,B.).). Der er aflejring af β-plejede amyloidfibriller, som regel af typen amyloid let kæde (AL) eller amyloid associeret (AA). Det morfologiske udseende af renal amyloidose viser et bredt spektrum af ændringer. Det spænder fra kun minimal mesangial ekspansion til massive amyloidaflejringer med en ikke-proliferativ, ikke-inflammatorisk nodulær glomerulosclerose. Farvekvaliteten på PAS er typisk lysere end den mesangiale matrix i diabetisk glomerulosclerose. Ved amyloid letkæde viser immunofluorescens typisk farvning for enten κ- eller λ-letkæde og fravær af farvning for immunoglobulintunge kæder. Elektronmikroskopi viser de karakteristiske aggregater af tilfældigt orienterede, ikke-forgrenede amyloidfibriller, der måler 8-12 nm i diameter (fig. 6C6C).). Der er almindeligvis tale om udtynding af fodprocesser, der overlejrer dele af glomerulus med amyloidaflejring.20

Renal ikke-amyloidotisk monoklonal immunoglobulin-depositionssygdom (MIDD) er karakteriseret ved antistof-lys- eller tungkædeaflejringer inden for GBM, renal TBM og blodkar. MIDD omfatter tre beslægtede undertyper afhængigt af de deponerede immunoglobulinkomponenter: letkædeaflejringssygdom, tungkædeaflejringssygdom og blandet letkæde- og tungkædeaflejringssygdom21 . Ved lysmikroskopi har alle undertyper samme histologiske træk. Det mest almindelige histologiske fund er nodulær glomerulosklerose, som ikke kan skelnes fra den klassiske diabetiske nodulære glomerulosklerose21,22,23 (fig. 7A7A).). Nogle subtile lysmikroskopiske træk, såsom en regelmæssig fordeling af de sklerotiske knuder i en given glomerulus, positivitet af PAS-farve og negativ methenamin-sølvfarve i de sklerotiske knuder (tabel 33),), kan være til nogen hjælp til at skelne MIDD fra diabetisk glomerulosklerose ved lysmikroskopi. Desuden er TBM fortykket ved en karakteristisk aflejring af båndlignende refraktielt, eosinofilt PAS-positivt materiale.22 Immunofluorescens er afgørende for den endelige diagnose af MIDD; afhængig af undertypen af MIDD er der en diffus, lineær farvning af GBM og TBM med monoklonale immunoglobulin lette eller tunge (eller blandede) kæder (fig 7B7B).). I de fleste tilfælde af letkædeaflejringssygdom består aflejringerne af κ letkæde (κ til λ-forholdet 9:1),20 og i tilfælde af tungkædeaflejringssygdom er IgG γ-tungkæde fremherskende.24,25 Ultrastrukturel undersøgelse af MIDD viser et kontinuerligt bånd af elektrontætte granulært-pudderagtige aflejringer i det indre aspekt af GBM (fig. 7C7C),), i mesangialknuderne og især i tilfælde af letkædeaflejringssygdom, i det ydre aspekt af TBM. Der er normalt en varierende grad af uregelmæssig fortykkelse og rynkning af GBM og udtynding af fodprocesserne.

Kryoglobuliner defineres som cirkulerende immunoglobuliner, der udfældes, når serumet inkuberes ved en temperatur på <37 °C og opløses igen ved opvarmning. Kryoglobulinæmi inddeles i tre typer. Kryoglobulinæmi af type I er kendetegnet ved tilstedeværelsen af et rent monoklonalt immunoglobulin, typisk enten IgM eller sjældnere IgG, og er normalt forbundet med multipel myelom, Waldenströms sygdom og andre lymfoproliferative sygdomme. Blandet kryoglobulinæmi (type II og type III) er kendetegnet ved tilstedeværelsen af mere end én klasse af immunoglobuliner. Kryoglobulinæmi af type II er den mest almindelige type og er kendetegnet ved tilstedeværelsen af immunkomplekser, der indeholder komplekser af monoklonalt IgM med reumatoidfaktoraktivitet og polyklonalt IgG. Type III-kryoglobulinæmi er karakteriseret ved tilstedeværelsen af immunkomplekser dannet af mere end ét polyklonalt immunglobulin (sædvanligvis polyklonalt IgM med reumatoidfaktoraktivitet og polyklonalt IgG).26 Både type II og III-kryoglobulinæmi er forbundet med en række kliniske lidelser, hovedsagelig hepatitis C-virusinfektion og autoimmune lidelser. Kryoglobulinaemisk glomerulonefritis findes hos 25-35 % af patienter med kryoglobulinæmi.20,27 Det mest almindelige histologiske mønster for nyreskade er en membranoproliferativ glomerulonefritis med lobulær accentuering og nodulær glomerulosclerose i kroniske tilfælde.28 Tilstedeværelsen af intrakapillær proliferation, fremtrædende intrakapillære monocytære inflammatoriske celleinfiltrater, homogene PAS-positive kryoglobulinaflejringer og dobbelt konturering (sporvognsudseende) af GBM er nyttige morfologiske træk til at skelne kryoglobulinaemisk glomerulonefritis fra diabetisk nodulær glomerulosclerose. Immunofluorescensmikroskopi viser tilstedeværelsen af IgM- og IgG-immunoglobuliner og C3 inden for kryoglobulinaflejringerne. Elektronmikroskopi viser tilstedeværelsen af mesangiale og subendotheliale aflejringer samt kapillærluminale cryoglobulintrombi og fremtrædende leukocytære infiltrater.

Fibrillær glomerulonefritis og immunotactoid glomerulonefritis er to nært beslægtede entiteter, der er karakteriseret ved Congo red-negative fibrillære aflejringer. Begge sygdomme har forskellige morfologiske mønstre og kan præsentere sig som en diffus proliferativ eller membranoproliferativ glomerulonefritis og markant mesangial ekspansion med lobulær accentuering og nodulær glomerulosklerose, der ligner nodulær diabetisk nefropati (fig. 8A8A).). Immunofluorescens og elektronmikroskopi er vigtige for en præcis diagnose og for at adskille disse entiteter fra andre årsager til nodulær sklerose. Fibrillær glomerulonefritis er ultrastrukturelt karakteriseret ved mesangial- og GBM-aflejring af tilfældigt orienterede, ikke-forgrenede fibrillære aflejringer, der varierer fra 16 til 24 nm i diameter. Ved immunofluorescensmikroskopi viser det sig, at disse aflejringer overvejende består af polyklonalt IgG med γ-1- og γ-4-isotypebegrænsning og C3.29 Ved immunotactoid glomerulonefritis kan de fibrillære aflejringer være intramembranøse, subepitheliale, subendotheliale og i mesangium, indeholde større mikrotubulære strukturer med hule centre, som typisk har en størrelse på mellem 20 og 50 nm,29,30 og er anbragt i organiserede parallelle arrays (fig. 8B8B).). Immunofluorescensvurdering viser overvejende aflejring af monoklonalt IgG med κ- eller λ-letkædebegrænsning i mesangiet og langs glomerulære kapillærsløjfer.31 Fibronectin glomerulopati er en sjælden autosomal dominant sygdom, der er karakteriseret ved markant mesangial ekspansion på grund af massiv aflejring af fibronectin og fremtrædende hypocellulær lobulær accentuering af de glomerulære tuer (fig. 9A9A)).). De glomerulære knuder er PAS-positive, men sølv- og congorøde farvninger er negative (fig. 9B9B).). Ultrastrukturelt er fibronectin-glomerulopati karakteriseret ved store mesangiale og subendotheliale elektrontætte aflejringer (fig. 9C9C);); aflejringerne er granulære med eller uden fibrillære substrukturer. Glomerulær immunoperoxidaseekspression af fibronectin er afgørende for diagnosen (fig 9D9D).32,33

Idiopatisk nodulær glomerulosclerose (ING) er en usædvanlig særskilt klinisk-patologisk enhed med lysmikroskopiske og ultrastrukturelle træk, der ligner dem ved nodulær diabetisk glomerulosclerose, men uden tegn på abnorm glukosemetabolisme.34,35 Den er stærkt associeret med rygning og langvarig hypertension.36 Ved lysmikroskopi er ING karakteriseret ved glomerulomegali, nodulær mesangial glomerulosclerose (fig. 1010),), hyalin afferent og efferent arteriolosclerose, arteriesklerose og en varierende grad af interstitiel fibrose og tubulær atrofi. Der kan også ses kapselformede dråber, en læsion, der engang blev anset for at være specifik for diabetisk nefropati. Immunofluorescens viser lineær farvning af GBM og TBM for IgG og albumin og fravær af immune aflejringer. Ultrastrukturelt er der mesangial matrix ekspansion, diffus GBM fortykkelse og udtynding af viscerale epitheliale fodprocesser. Der er ingen elektrontætte eller fibrillære aflejringer. Immunoperoxidase for endotelantigener viser et anderledes mesangialvaskulariseringsmønster i ING, som ikke ses i diabetisk nefropati. Fravær af diabetes mellitus efter en detaljeret klinisk anamnese og undersøgelser og udelukkelse af andre årsager til nodulær glomerulosklerose er en forudsætning for at stille diagnosen ING, da de morfologiske fund er identiske med dem, der ses ved diabetisk nefropati.