Pembrolizumab

Pembrolizumab blev opfundet af forskerne Gregory Carven, Hans van Eenennaam og John Dulos på Organon, hvorefter de arbejdede sammen med Medical Research Council Technology (som blev til LifeArc) fra 2006 for at gøre antistoffet humaniseret; Schering-Plough overtog Organon i 2007, og Merck & Co. overtog Schering-Plough to år senere. Carven, van Eenennaam og Dulos blev anerkendt som årets opfindere af Intellectual Property Owners Education Foundation i 2016.

Udviklingsprogrammet for pembrolizumab blev set som højt prioriteret hos Organon, men som lavt prioriteret hos Schering og senere Merck. I begyndelsen af 2010 afsluttede Merck udviklingen og begyndte at forberede sig på at udlicensiere det. Senere i 2010 offentliggjorde forskere fra Bristol Myers Squibb en artikel i The New England Journal of Medicine, der viste, at deres checkpoint-hæmmer, ipilimumab (Yervoy), havde vist sig meget lovende i behandlingen af metastatisk melanom, og at en anden checkpoint-hæmmer fra Bristol-Myers Squibb, nivolumab (Opdivo), også var lovende. Merck havde på det tidspunkt ikke meget engagement eller ekspertise inden for hverken onkologi eller immunterapi, men forstod muligheden og reagerede kraftigt ved at genaktivere programmet og indsende sin IND-ansøgning ved udgangen af 2010. Som et eksempel kan nævnes, at Martin Huber var en af de få ledende medarbejdere hos Merck med stor erfaring inden for udvikling af lægemidler mod lungekræft, men han var blevet forfremmet til ledende stillinger og var ikke længere involveret i produktudvikling. Han trådte tilbage fra sin stilling for at lede den kliniske udvikling af pembrolizumab til lungekræft.

Videnskabsfolk i virksomheden argumenterede for at udvikle en ledsagende diagnose og begrænse testning af lægemidlet til kun at omfatte patienter med biomarkører, der viste, at de sandsynligvis ville reagere, og de fik ledelsens accept. Nogle personer, herunder aktionærer og analytikere, kritiserede denne beslutning, da den begrænsede den potentielle markedsstørrelse for lægemidlet, mens andre hævdede, at det øgede chancerne for at bevise, at lægemidlet ville virke, og at det ville gøre de kliniske forsøg hurtigere. (Forsøgene ville kræve færre patienter på grund af sandsynligheden for en større effektstørrelse). Det var vigtigt at handle hurtigt og mindske risikoen for fiaskoer for at indhente Bristol-Myers Squibb, som havde et forspring på ca. fem år i forhold til Merck. Fase I-undersøgelsen startede i begyndelsen af 2011, og Eric Rubin, der ledede melanomforsøget, argumenterede for og fik gennemført en udvidelse af forsøget, indtil det nåede op på ca. 1 300 personer. Det var det største fase I-studie nogensinde inden for onkologi, og patienterne var nogenlunde fordelt på melanom og lungekræft.

I 2013 ansøgte Merck i al stilhed om og vandt en betegnelse som gennembrudsterapi for lægemidlet. Denne reguleringsvej var ny på det tidspunkt og ikke velforstået. En af dens fordele er, at den amerikanske FDA holder hyppigere møder med lægemiddeludviklere, hvilket mindsker risikoen for, at udviklerne begår fejl eller at der opstår misforståelser mellem myndighedernes forventninger og det, som udviklerne ønsker at gøre. Dette var Mercks første brug af betegnelsen, og reduktionen af den regulatoriske risiko var en af grundene til, at ledelsen var villig til at sætte virksomhedens ressourcer ind i udviklingen.

I 2013 blev det amerikanske navn (United States Adopted Name, USAN) ændret fra lambrolizumab til pembrolizumab. Samme år blev resultaterne af kliniske forsøg i avanceret melanom offentliggjort i The New England Journal of Medicine. Dette var en del af det store fase I-studie NCT01295827.

Den 4. september 2014 godkendte den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) pembrolizumab under Fast Track Development Program. Det er godkendt til brug efter behandling med ipilimumumab eller efter behandling med ipilimumab og en BRAF-hæmmer hos avancerede melanompatienter, der bærer en BRAF-mutation.

I 2015 var de eneste PD-1/PD-L1-målrettede lægemidler på markedet pembrolizumab og nivolumab, og den kliniske udvikling inden for denne klasse af lægemidler blev dækket i The New York Times.

I april 2016 ansøgte Merck om godkendelse til at markedsføre lægemidlet i Japan og indgik en aftale med Taiho Pharmaceutical om fælles markedsføring af lægemidlet i Japan.

I juli 2015 fik pembrolizumab markedsføringsgodkendelse i Europa.

Den 2. oktober 2015 godkendte den amerikanske FDA pembrolizumab til behandling af metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) hos patienter, hvis tumorer udtrykker PD-L1, og som ikke har fået behandling med andre kemoterapeutiske midler.

I juli 2016 accepterede den amerikanske FDA til prioriteret gennemgang en ansøgning om recidiverende eller metastatisk pladecellekarcinom i hoved og hals (HNSCC) efter en platinbaseret kemoterapi. De gav en fremskyndet godkendelse til pembrolizumab som behandling af patienter med recidiverende eller metastatisk (HNSCC) (“uanset PD-L1-farvning”) efter progression efter en platinbaseret kemoterapi, baseret på objektive responsrater (ORR) i fase Ib KEYNOTE-012-undersøgelsen i august samme år. Den fulde godkendelse var afhængig af resultaterne af fase III KEYNOTE-040-studiet (NCT02252042), som løb indtil januar 2017.

I maj 2017 modtog pembrolizumab en fremskyndet godkendelse fra den amerikanske FDA til brug i enhver uoprettelig eller metastatisk solid tumor med DNA-mismatch-reparationsmangler eller en tilstand med høj mikrosatellitinstabilitet (eller, i tilfælde af tyktarmskræft, tumorer, der har udviklet sig efter kemoterapi). Denne godkendelse var det første tilfælde, hvor FDA godkendte markedsføringen af et lægemiddel udelukkende på grundlag af tilstedeværelsen af en genetisk mutation uden begrænsning af kræftstedet eller den type væv, hvor kræften stammer fra. Godkendelsen var baseret på et klinisk forsøg med 149 patienter med kræft med høj mikrosatellitinstabilitet eller kræft med mismatch-reparationsmangel, som indskrev sig i et af fem enarmede forsøg. 90 patienter havde kolorektal cancer, og 59 patienter havde en af 14 andre kræfttyper. Den objektive responsrate for alle patienterne var 39,6 %. Responsraten var ens på tværs af alle kræfttyper, herunder 36 % i kolorektal cancer og 46 % på tværs af de andre tumortyper. Især var der 11 komplette responser, mens de resterende var delvise responser. Responserne varede i mindst seks måneder hos 78 % af respondenterne. Da det kliniske forsøg var forholdsvis lille, er Merck forpligtet til at gennemføre yderligere undersøgelser efter markedsføringen for at sikre, at resultaterne er gyldige. Pembrolizumab blev i oktober 2017 udpeget som orphan drug til SCLC.

I juni 2018 godkendte den amerikanske FDA pembrolizumab til brug i både avanceret livmoderhalskræft til PD-L1-positive patienter og til behandling af voksne og pædiatriske patienter med refraktært primær mediastinalt storcellet B-celle lymfom (PMBCL), eller som har fået tilbagefald efter to eller flere tidligere behandlingslinjer.

I august 2018 opdaterede den amerikanske FDA ordineringsoplysningerne for pembrolizumab atezolizumab for at kræve brug af en FDA-godkendt ledsagende diagnostisk test til bestemmelse af PD-L1-niveauer i tumorvæv fra patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial cancer, som er cisplatin-uegnet. Den 16. august 2018 godkendte FDA Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay (Dako North America, Inc.) som en ledsagende diagnostisk test til at udvælge patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk urothelialkarcinom, som er cisplatin-uegnet til behandling med pembrolizumab. 22C3-assayet bestemmer PD-L1-ekspression ved hjælp af en kombineret positiv score (CPS), der vurderer PD-L1-farvning i tumor- og immunceller. Fra august 2018 er pembrolizumab indiceret til behandling af personer med lokalt fremskreden eller metastatisk urothelialkarcinom, som ikke er berettiget til cisplatinholdig kemoterapi, og hvis tumorer udtrykker PD-L1 som bestemt af en FDA-godkendt test, eller hos patienter, som ikke er berettiget til nogen platinholdig kemoterapi uanset PD-L1-status.

I november 2018 gav den amerikanske FDA en fremskyndet godkendelse af pembrolizumab til personer med hepatocellulært karcinom (HCC), som tidligere er blevet behandlet med sorafenib.

I februar 2019 godkendte den amerikanske FDA pembrolizumab til adjuverende behandling af patienter med melanom med involvering af lymfeknude(r) efter komplet resektion. FDA gav ansøgningen status som orphan drug designation.

I juni 2019 gav den amerikanske FDA en fremskyndet godkendelse af pembrolizumab til patienter med metastatisk småcellet lungekræft (SCLC) med sygdomsprogression på eller efter platinbaseret kemoterapi og mindst én anden tidligere behandlingslinje, og FDA godkendte pembrolizumab til førstelinjebehandling af patienter med metastatisk eller uopretteligt recidiverende pladecellekarcinom i hoved og hals (HNSCC). Pembrolizumab blev godkendt til brug i kombination med platin og fluorouracil (FU) til alle patienter og som enkeltmiddel til patienter, hvis tumorer udtrykker PD-L1 (Combined Positive Score ≥1) som bestemt af en FDA-godkendt test. FDA udvidede også den tilsigtede anvendelse af PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-sættet til at omfatte anvendelse som ledsagende diagnostisk udstyr til udvælgelse af patienter med HNSCC til behandling med pembrolizumab som et enkelt middel.

I juli 2019 godkendte FDA pembrolizumab til patienter med recidiverende, lokalt fremskredet eller metastatisk, pladecellekarcinom i spiserøret (ESCC), hvis tumorer udtrykker PD-L1 (kombineret positiv score ≥10), som bestemt af en FDA-godkendt test, med sygdomsprogression efter en eller flere tidligere linjer af systemisk behandling. FDA godkendte også en ny anvendelse af PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-sættet som et ledsagende diagnostisk udstyr til udvælgelse af patienter til ovennævnte indikation.

I juni 2020 godkendte den amerikanske FDA pembrolizumab som monoterapi til behandling af voksne og pædiatriske patienter med ikke-resektable eller metastaserende solide tumorer med høj tumormutationsbyrde (TMB-H), som bestemt af en FDA-godkendt test, som er gået fremad efter tidligere behandling, og som ikke har tilfredsstillende alternative behandlingsmuligheder.