Omkostningseffektivitet af anastrozol i sammenligning med tamoxifen ved adjuverende behandling af tidlig brystkræft i Brasilien

ARTIGO ORIGINAL

Kosteffektivitet af anastrozol i sammenligning med tamoxifen, i den adjuvante behandling af tidlig brystkræft i Brasilien

Custo-efetividade do anastrozol em comparação com tamoxifeno no tratamento adjuvante do câncer de mama precoce no Brasil

Marcelo FonsecaI, *; Gabriela T B AraújoII; Everardo D. SaadIII

IMestrado – Gerente Médico e Operacional do Núcleo de Gestão de Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP, São Paulo, SP
IIDiretora administrativa Axia.Bio Consultoria Econômica, São Paulo, SP
IIIMédico e diretor da Dendrix Ltda, São Paulo, SP

SUMMARY

OBJECTIVE: Brystkræft, der er en af de hyppigste kræftformer i mange udviklingslande, er den hyppigste ikke-kutane tumor i Brasilien. Hormonbehandling er standardbehandlingen i den adjuvante behandling af hormonreceptorpositiv sygdom i tidligt stadie, og både tamoxifen og tredjegenerations aromatasehæmmere er muligheder hos postmenopausale kvinder. Den sammenlignende omkostningseffektivitet af forskellige behandlingsstrategier er af stor interesse i samfund, der står over for begrænsede ressourcer.
METODE: I et forsøg på at sammenligne omkostningseffektiviteten af upfront-behandling med tamoxifen eller anastrozol blev de medicinske og økonomiske resultater i en hypotetisk kohorte af 64-årige postmenopausale kvinder analyseret under hensyntagen til det brasilianske sundhedssystem i 2005, det primære perspektiv i den private sektor og en livstidshorisont. Data fra ATAC-forsøget, Markov-modellering, et modificeret Delphi-panel og mikroberegning (i brasilianske R$) blev anvendt til at estimere omkostningerne og effektiviteten af de to upfront-strategier.
RESULTATER: Modellen estimerede en gevinst på 0,55 diskonterede leveår for patienter, der fik anastrozol, i forhold til dem, der blev behandlet med tamoxifen. Med en inkrementel omkostning på R$ 15.141,15 anslog modellen, at omkostningseffektiviteten af anastrozol i forhold til tamoxifen var R$ 27.326,80. Monte Carlo-simuleringer viste, at ca. 50 % af tilfældene faldt under tærsklen på 29 229,00 R$ pr. vundet leveår, som anbefales af Verdenssundhedsorganisationen for Brasilien.
KONKLUSION: Det blev konkluderet, at upfront anastrozol er en omkostningseffektiv mulighed sammenlignet med tamoxifen i den adjuvante behandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv tidlig brystkræft.

Nøgleord: Aromatasehæmmere. Anastrozol. Brystneoplasmer. Cost-benefit-analyse. Delphi-teknik. Markov-kæder. Tamoxifen.

RESUMO

OBJETIVO: O câncer de mama, o mais comum em vários países desenvolvidos, é o tumor não cutâneo mais frequente no Brasil. Hormonbehandling er standard adjuverende behandling for tidlige stadier af hormonreceptor-positiv sygdom, og tamoxifen og tredjegenerations aromatasehæmmere er muligheder for postmenopausale kvinder. Sammenligning af omkostningseffektiviteten af forskellige behandlinger er af stor interesse i ressourcemæssigt trængte samfund.
METODE: For at sammenligne omkostningseffektiviteten af behandlinger med tamoxifen eller anastrozol analyserede vi de medicinske og økonomiske resultater i en hypotetisk kohorte af kvinder i alderen 64 år, under hensyntagen til det brasilianske sundhedssystem i 2005, set fra den private sektors perspektiv og med en tidshorisont på hele livet. Vi har brugt data fra ATAC-undersøgelsen, en Markov-model, et modificeret Delphi-panel og mikroberegninger (i reelle R$) til at estimere omkostningerne og effektiviteten af de to strategier.
RESULTATER: Modellen estimerede en gevinst på 0,55 diskonterede leveår for patienter, der fik anastrozol sammenlignet med dem, der blev behandlet med tamoxifen. Med en marginalomkostning på 15.141,15 R$ anslog modellen, at omkostningseffektiviteten af anastrozol i forhold til tamoxifen var 27.326,80 R$. Monte Carlo-simuleringer viste, at ca. 50 % af tilfældene lå under tærsklen på 29 229,00 R$ pr. vundet leveår, som er den tærskel, der anbefales af Verdenssundhedsorganisationen for Brasilien.
KONKLUSION: Vi konkluderer, at anastrozol er en omkostningseffektiv mulighed sammenlignet med tamoxifen i den adjuvante behandling af tidlig brystkræft hos hormonreceptor-positive postmenopausale kvinder.

Udgangspunkt: Aromatasehæmmere. Anastrozol. Brystkræft. Evaluering af omkostningseffektivitet. Delphi-teknik. Markov-kæder. Tamoxifen.

INDLEDNING

Brystkræft er den hyppigste ikke-kutane tumortype i Brasilien, hvor den tegner sig for ca. 50.000 nye tilfælde hvert år1. Det er også en af de hyppigste kræftformer i mange andre udviklingslande og anses for at være et folkesundhedsproblem2. En nyere rapport tyder på, at brystkræftforekomsten er faldende i USA3 , men det er usandsynligt, at dette er tilfældet i udviklingslandene, hvor indførelsen af en vestlig kost og den stigende brug af mammografi fremmer forekomsten eller opdagelsesraten for denne sygdom4.

Brysttumorer udtrykker hormonreceptorer hos ca. 75 % af de patienter, der diagnosticeres efter overgangsalderen5,6. Disse kvinder udgør ca. tre fjerdedele af brystkræftpatienterne ved diagnosen7. Hormonbehandling betragtes som en standardbehandling i den adjuvante behandling af sygdom i tidligt stadie i disse tilfælde. I næsten to årtier har antiøstrogenet tamoxifen været betragtet som standardhormonbehandling i adjuverende behandling af postmenopausale kvinder med tidlig brystkræft8. For nylig har tredjegenerations aromatasehæmmere, herunder anastrozol, exemestan og letrozol, forbedret den sygdomsfri overlevelse i forhold til en femårig behandling med tamoxifen9.

Den forudgående anvendelse af anastrozol i 5 år blev godkendt i USA i 2002 på grundlag af resultaterne af Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC)10 -forsøget. I ATAC-forsøget gav anastrozol en statistisk signifikant længere sygdomsfri overlevelse sammenlignet med tamoxifen eller en kombination af begge midler. Desuden reducerede anastrozol signifikant forekomsten af kontra lateral brystkræft. Ved en medianopfølgning på 68 måneder var den relative risikoreduktion for recidiv, ny primær brystkræft eller død uanset årsag, som anastrozol i forhold til tamoxifen medførte, 17 % hos patienter med hormonreceptor-positive tumorer; i samme gruppe var den relative risikoreduktion for recidiv eller ny primær brystkræft 26 %11.

I betragtning af overlegenheden af forhåndsbehandling med en aromatasehæmmer i forhold til tamoxifen10,12 er omkostningseffektiviteten af disse to midler af interesse, især i samfund med begrænsede ressourcer. I denne undersøgelse søgte vi at bestemme omkostningseffektiviteten af anastrozol sammenlignet med tamoxifen i den adjuvante behandling af postmenopausale kvinder med tidlig brystkræft i Brasilien. Desuden blev der også foretaget målinger i form af vundne leveår ved brug af anastrozol.

METODER

Udvikling af modellen

Vi anvendte en hypotetisk kohorte af 64-årige postmenopausale kvinder, der gennemgik en definitiv operation for lokal behandling af tidlig brystkræft. Disse hypotetiske patienter blev antaget at ligne patienterne fra ATAC-forsøget. Undersøgelsesmiljøet er det brasilianske sundhedssystem i 2005, hvor det primære perspektiv er den private sundhedssektor (forsikringsselskaber, sundhedsplaner, sundhedsvedligeholdelsesorganisationer og sundhedskooperativer), og hvor livstidshorisonten er taget i betragtning. Vi indhentede data fra den medicinske litteratur, herunder ATAC-forsøget10, 11 , de officielle offentliggjorte priser for medicin13, procedurer14 og hospitalsudstyr15 i Brasilien samt nationale befolkningsstatistikker16. Oplysninger om de lokale behandlingsmønstre for brystkræft, komplikationer og omkostninger blev indhentet ved hjælp af et modificeret Delphi-panel, en metode, der almindeligvis anvendes i farmakoøkonomiske undersøgelser17.

Der blev udviklet en Markov-model, der afspejler den naturlige historie for brystkræft efter en potentielt helbredende lokal operation. Markovmodeller anvendes til at repræsentere patienters mulige overgange fra en diskret sundhedstilstand til en anden i en af et endeligt antal tilstande. Sådanne modeller er nyttige, når risici er kontinuerlige over tid, når tidspunktet for begivenheder er vigtigt, og når begivenheder kan forekomme mere end én gang. De helbredstilstande, der blev anvendt i modellen, var (1) i live og rask, (2) lokoregionalt eller (3) fjernt tilbagefald, (4) oplevelse af uønsket hændelse som følge af adjuverende behandling, (5) behov for at ændre behandling efter en uønsket hændelse, (6) død som følge af brystkræft og (7) død af andre årsager. Modellen blev anvendt til at simulere to kohorter af patienter, der påbegyndte adjuverende behandling, hvoraf den ene fik anastrozol (1 mg pr. dag i de planlagte 5 år), og den anden fik tamoxifen (20 mg pr. dag i de planlagte 5 år). For at kompensere for usikkerheden i modelparametrene udførte vi 10.000 Monte Carlo-interaktioner med variationer i alle parametre.

Sundhedstilstande og omkostninger

Modellen antog, at alle patienterne vil modtage adjuverende behandling (anastrozol eller tamoxifen), og at patienterne hvert år vil skifte mellem de tidligere beskrevne sundhedstilstande. Patienterne begyndte i sundhedstilstanden “i live og raske”. I modellen blev der taget hensyn til de mulige overgange fra denne tilstand til de overgange, der involverer tilbagefald og død af andre årsager, idet kontra-lateral brystkræft blev betragtet som et lokoregionalt tilbagefald. Modellen antog, at ingen patient efter lokoregionale eller fjerne recidiv ville vende tilbage til tilstanden “i live og rask”, idet nogle undersøgelser tyder på, at patienternes resultater ikke påvirkes af lokal genoprettende behandling18 , og at kun et mindretal af patienter med lokalt recidiv efter mastektomi19 eller konservativ kirurgi20 har en forlænget overlevelse. Patienter, der døde i løbet af simuleringen, foretog ikke yderligere overgange.

Microcosting blev anvendt til at evaluere ressourceforbruget og omkostningerne ved forskellige kliniske tilstande (tabel 1). Omkostningerne blev beregnet i brasilianske Reais (R$, idet R$ 1,00 svarer til ca. US$ 0,40) ved hjælp af en diskonteringssats på 3 % og ved at udføre følsomhedsanalyser for de økonomiske resultater ved at variere diskonteringssatserne fra 1,5 % til 5 % i betragtning af den iboende usikkerhed i de kliniske og økonomiske data. De inkrementelle omkostningseffektivitetskvotienter er rapporteret for livstidshorisonten.

Sandsynligheder

Sandsynlighederne for uønskede hændelser var dem, der blev observeret i ATAC-forsøget11. Sandsynlighederne for tilbagefald afledt af kurven for tid til tilbagefald i ATAC-forsøget med en reduktion på 26 % hos kvinder med hormonreceptor-positive tumorer ved brug af anastrozol sammenlignet med tamoxifen11. Modellen tildelte sandsynlighederne for lokoregionale og fjerne recidiv i hver gruppe ved hjælp af data fra ATAC-forsøget, idet der blev antaget et konstant mønster langs simuleringen. Sådanne sandsynligheder var henholdsvis 34,16 % og 65,83 % for lokoregionale og fjerne recidiv i anastrozolgruppen og 40,11 % og 59,89 % for henholdsvis lokoregionale og fjerne recidiv i tamoxifengruppen10. Resultatet blev simuleret med hensyn til tilbagefald efter den oprindelige forsøgsopfølgningsperiode, idet det blev antaget, at fordelen ved adjuverende anastrozol ville vare hele patientens levetid. For at opnå et sådant mål blev der anvendt en eksponentiel funktion justeret til at ekstrapolere den oprindelige kurve, som vist i figur 1.

Efter recidiv blev sandsynligheden for død påvirket af det oprindelige sygdomsfri interval18,19,21,22. Da tidligt recidiv typisk varsler en dårligere prognose, var de årlige sandsynligheder for fjern sygdom og død i modellen større i de første fem år sammenlignet med de efterfølgende år. For død som følge af brystkræft var de årlige sandsynligheder 0,50 i det første år, 0,41 i det andet år, 0,32 i det tredje, fjerde og femte år og 0,22 fra og med det sjette år23. De årlige sandsynligheder for fjernsygdom efter lokalrecidiv er afledt af den kurve, der er præsenteret af Kamby og Sengelov24. Endelig blev den årlige sandsynlighed for dødsfald af andre årsager indhentet fra de brasilianske statistikker fra 200116.

RESULTATER

Effektivitet

I betragtning af en livstidshorisont resulterede den adjuvante behandling med tamoxifen i 14,39 diskonterede vundne leveår. Ved anvendelse af anastrozol var der en yderligere gevinst på 0,55 diskonterede leveår, hvilket resulterede i 14,94 diskonterede vundne leveår. Den diskonteringssats, der blev anvendt til konsekvenserne, var 1,5 %.

Kostpriser

De gennemsnitlige livstidsomkostninger, diskonteret med 3 %, var R$ 47.565,45 for en patient, der modtog anastrozol, og R$ 32.424,30 for en patient, der modtog tamoxifen. For patienter, der modtog anastrozol, skyldtes ca. 49 % af omkostningerne selve lægemidlet. På den anden side var næsten 46 % af udgifterne for patienter, der fik tamoxifen, til behandling af recidiv. Modellen forudsiger, at disse patienter bruger 17 % mere på behandling af tilbagefald sammenlignet med patienter, der modtager anastrozol. Patienter, der modtager anastrozol, forventes imidlertid i gennemsnit at bruge 15 % flere ressourcer på sygdomsremission efter behandlingen sammenlignet med patienter, der modtager tamoxifen.

Udgifterne i forbindelse med sundhedstilstandene “lokoregionalt tilbagefald”, “fjernt tilbagefald” og “død” er højere i gruppen af patienter, der behandles med tamoxifen, mens udgifterne under tilstanden “i live og rask” er højere for anastrozol.

Kost-effektivitet

Ved simulering, der omfatter livstidshorisonten, under hensyntagen til gevinsten på 0,55 diskonterede leveår for patienter, der modtager anastrozol, i forhold til dem, der modtager tamoxifen, og med en inkrementel omkostning på R$ 15 141,15, anslog modellen, at omkostningseffektiviteten af anastrozol i forhold til tamoxifen var R$ 27 326,80 (tabel 2). Der blev udført flere univariate følsomhedsanalyser (data ikke vist). Modellen var følsom over for omkostningerne ved adjuverende behandling og sandsynligheden for at afbryde den adjuvante behandling med anastrozol. Med hensyn til tamoxifen var modellen følsom over for omkostningerne ved metastatisk sygdom, sandsynligheden for metastase og sandsynligheden for at afbryde den adjuvante behandling med tamoxifen. Figur 2 viser resultaterne af 10.000 Monte Carlo-simuleringer for omkostningseffektivitetsresultater. Linjen viser tærskelværdien på 29 229,00 R$ pr. vundet leveår, idet ca. 50 % af simuleringerne lå under denne tærskelværdi.

DISKUSSION

Det er faktisk nødvendigt at udarbejde en beslutningsanalytisk model, der tager hensyn til de brasilianske forhold, fordi beslutningstagere inden for sundhedsvæsenet, hovedsagelig budgetansvarlige, skal træffe beslutninger om godtgørelse og inddragelse af givne lægemidler eller interventioner i terapeutiske sammenhænge. Der er også behov for en beslutningsanalytisk model, der tager hensyn til det brasilianske scenarie, fordi overførbarheden af omkostningseffektivitetsresultater fra andre lande stadig er et spørgsmål om forskning, kan være potentielt misvisende og resultere i ineffektiv anvendelse af de knappe sundhedsressourcer. Kliniske data er på den anden side sandsynligvis for det meste ensartede mellem befolkninger i forskellige lande, og derfor kan de kliniske resultater i vid udstrækning ekstrapoleres på tværs af landegrænserne25. I denne model blev det faktisk antaget, at brasilianske kvinder med tidlig brystkræft ligner dem, der blev undersøgt i ATAC-forsøget. Igen tyder den nuværende dokumentation på, at behandlingseffekten og den relative risikoreduktion kan være mere generaliserbar end priser, kliniske praksismønstre og ressourceforbrug26. Faktisk tyder de metoder, der er blevet anvendt med henblik på overførbarhed, på, at der som minimum er behov for landespecifik substitution af data om praksismønstre samt data om enhedsomkostninger26. Med henblik på at identificere de brasilianske kliniske praksismønstre og ressourceforbrug blev der gennemført et modificeret Delphi-panel med brasilianske specialister, og resultaterne blev anvendt i mikroberegningsprocessen.

I lyset af de seneste ATAC-resultater27 kan det konstateres, at denne model indtil den 108. måned var i stand til på passende vis at forudsige mønstret for sygdomsfri overlevelse i denne simulerede population. Dette kan observeres ved at sammenligne den absolutte procentvise forskel mellem tamoxifen- og anastrozolpatienter, der har tilbagevendende sygdom ved den 108. måned i ATAC-forsøget og i denne model: henholdsvis 4,1 %27 og 4,0 %. Endvidere blev usikkerheden omkring de kliniske og økonomiske data vurderet i denne undersøgelse ved hjælp af en probabilistisk følsomhedsanalyse (Monte Carlo-simulering).

I mange udviklede lande er der blevet defineret acceptable tærskelværdier for omkostningseffektivitet med henblik på planlægning af sundhedspolitikker. En sådan definition findes imidlertid ikke i Brasilien, som er et udviklingsland med begrænsede sundhedsressourcer. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har foreslået en acceptabel tærskel for omkostningseffektivitet som en tærskel, der er mindre end tre gange bruttonationalproduktet (BNP) pr. indbygger28 . I Brasilien, hvor det årlige BNP pr. indbygger i øjeblikket er 9 743,00 R$29 , kan et indgreb med en omkostningseffektivitet på op til 29 229,00 R$ derfor betragtes som omkostningseffektivt efter WHO’s standarder. Denne model anslog, at omkostningseffektiviteten af adjuverende behandling med anastrozol i forhold til tamoxifen er 27 326,80 R$ for en 64-årig postmenopausal patient med hormonreceptor-positiv, tidlig brystkræft i hele livet.

Der er blevet offentliggjort flere andre omkostningseffektivitetsmodeller til sammenligning mellem adjuverende behandling med anastrozol eller tamoxifen. Hillner gennemførte en computersimuleringsmodel, der vurderede resultaterne for 64-årige kvinder med østrogenreceptorpositiv brystkræft, der blev behandlet med adjuverende anastrozol eller tamoxifen i 5 år, ved hjælp af data fra ATAC-forsøget30. Hans model forudsagde, at adjuverende anastrozol ville resultere i forbedringer i den sygdomsfri overlevelse på henholdsvis 2,9 og 5,3 måneder efter 12 og 20 år. Med hensyn til den samlede overlevelse ville sådanne forbedringer være henholdsvis 0,9 måneder og 2,0 måneder, hvilket resulterede i en inkrementel omkostningseffektivitet på under R$ 100.000 pr. leveår efter 12 år. Desuden gav inddragelse af livskvalitetsvægtninger for ikke-dødelige resultater en beskeden fordel for anastrozol på kort sigt; på lang sigt ville en øget risiko for hoftebrud som følge af brugen af anastrozol imidlertid begrænse denne fordel. De konkluderede, at set fra et samfundsmæssigt perspektiv vil den gennemsnitlige kvinde opleve en samlet livstidsfordel ved adjuverende brug af anastrozol, hvor de inkrementelle omkostninger ved denne fordel ligger tæt på den øvre grænse af det interval af inkrementelle omkostninger, der vilkårligt er accepteret i Nordamerika31 . En anden analyse, der blev foretaget i USA på vegne af ATAC Trialists’ Group, konkluderede, at upfront anastrozol er et omkostningseffektivt alternativ til tamoxifen til adjuverende behandling af postmenopausale kvinder med østrogenreceptor-positiv, tidlig brystkræft32.

Rochhi og Verma gennemførte en økonomisk analyse, der sammenlignede anastrozol og tamoxifen i den adjuvante behandling af hormonreceptor-positive, postmenopausale patienter med tidlig brystkræft ved hjælp af den typiske patient fra ATAC-forsøget over en livstidshorisont og det canadiske offentlige sundhedsperspektiv33. I denne undersøgelse blev ressourceudnyttelsen hentet fra Statistics Canada, suppleret af et ekspertpanel. Ifølge deres model havde patienter, der blev behandlet med anastrozol, ekstra behandlingsomkostninger sammenlignet med patienter, der fik tamoxifen, men disse omkostninger blev delvist opvejet af færre tilbagefald af brystkræft. Patienter, der blev behandlet med anastrozol, forventedes at opleve absolutte reduktioner på 5,6 % i risikoen for første tilbagefald af brystkræft og 2,8 % i risikoen for at dø af brystkræft. Dette svarede til 30.000,00 canadiske dollars pr. vundet leveår og 28.000,00 canadiske dollars pr. vundet kvalitetsjusteret leveår. Forfatterne konkluderede, at anastrozolbehandling er effektiv og omkostningseffektiv som indledende adjuverende behandling i denne patientpopulation sammenlignet med tamoxifen.

Andre undersøgelser har vurderet de økonomiske konsekvenser af adjuverende behandling med anastrozol sammenlignet med tamoxifen i forskellige sundhedsscenarier. Anastrozol blev anset for at være omkostningseffektivt på lang sigt i Slovenien34 og Belgien35 under hensyntagen til henholdsvis sundhedsudbydernes og sundhedssystemets perspektiv. Desuden konkluderede en anden undersøgelse fra Canada med udgangspunkt i det direkte betalerperspektiv, at forhåndsbehandling med anastrozol er et omkostningseffektivt alternativ til fem års tamoxifen36. På grundlag af ATAC-resultaterne og ud fra Det Forenede Kongeriges nationale sundhedsvæsens perspektiv har Mansel et al. også for nylig vist, at den estimerede inkrementelle omkostningseffektivitet af anastrozol sammenlignet med tamoxifen var 17 656 £ pr. vundet QALY. I denne undersøgelse blev der taget hensyn til kliniske forhold, der lignede de ovennævnte undersøgelser, med en sandsynlighed på mere end 90 % for, at anastrozol’s omkostningseffektivitet lå under 30 000 £ pr. vundet QALY (den britiske tærskelværdi). Resultaterne af denne undersøgelse var robuste for alle parametre, der blev testet i følsomhedsanalysen37.

Cost-effektiviteten af kræftbehandling varierer klart på tværs af det globalt set forskellige epidemiologiske og økonomiske spektrum38. På trods af at nye behandlingsformer typisk er dyrere end eksisterende alternativer, har deres priser tendens til at falde med årene. Desuden kan tilgængeligheden af generiske lægemidler reducere behandlingsomkostningerne yderligere. Modeller som den, der er anvendt i denne undersøgelse, er ret følsomme over for stigninger i prisen på lægemidler30. Som en konsekvens heraf vil et fald i prisforholdet mellem anastrozol og tamoxifen sandsynligvis mindske den inkrementelle omkostningseffektivitet af anastrozol. Desuden vil omkostningseffektiviteten af enhver kræftbehandling variere afhængigt af patientens forventede levetid. I Brasilien er den forventede levetid for kvinder på 64 år i øjeblikket 19,3 år39.

KONKLUSION

I betragtning af den kliniske overlegenhed af anastrozol i forhold til tamoxifen10,11,27 og den acceptable inkrementelle omkostningseffektivitet af denne strategi – vist i flere undersøgelser30, 32-35 og bekræftet i denne undersøgelse – tyder vores analyse på, at upfront-behandling med anastrozol i 5 år kan være den foretrukne adjuverende strategi for postmenopausale brasilianske kvinder med hormonreceptor-positiv, tidlig brystkræft.

FINANSIEL STØTTE:

AstraZeneca do Brasil

Interessekonflikter: ingen

1. Brasilien. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Estimativa 2006: Incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA; 2005.

2. Veronesi U, Boyle P, Goldhirsch A, Orecchia R, Viale G. Brystkræft. Lancet. 2005;365:1727-41.

3. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, Berg CD, Chlebowski RT, Feuer EJ, et al. Faldet i brystkræftforekomsten i 2003 i USA. N Engl J Med. 2007;356:1670-4.

4. Leung GM, Thach TQ, Chan E, Foo W, Meng O, Fielding R, et al. Short-term, medium-term, long-term, and lifetime risks of developing and dying of breast carcinoma in a Westernized Chinese population: Beviser fra Hong Kong mellem 1976 og 2000. Cancer. 2005;103:501-8.

5. Elwood JM, Godolphin W. Østrogenreceptorer i brysttumorer: sammenhænge med alder, menopausestatus og epidemiologiske og kliniske træk hos 735 patienter. Br J Cancer. 1980;42:635-44.

6. Nadji M, Gomez-Fernandez C, Ganjei-Azar P, Morales AR. Immunohistokemi af østrogen- og progesteronreceptorer genovervejet: erfaring med 5.993 brystkræftformer. Am J Clin Pathol. 2005;123:21-27.

7. Hankey BF, Miller B, Curtis R, Kosary C. Tendenser i brystkræft hos yngre kvinder i modsætning til ældre kvinder. J Natl Cancer Inst Monogr. 1994:7-14.

8. Virkninger af adjuverende tamoxifen og af cytotoksisk behandling på dødeligheden ved tidlig brystkræft. En oversigt over 61 randomiserede forsøg blandt 28.896 kvinder. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. N Engl J Med. 1988;319:1681-92.

9. Colozza M, de Azambuja E, Personeni N, Lebrun F, Piccart MJ, Cardoso F. Breast cancer: achievements in adjuvant systemic therapies in the pre-genomic era. Onkolog. 2006;11:111-25.

10. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, Forbes J, Houghton JH, Klijn JG, et al. Anastrozol alene eller i kombination med tamoxifen versus tamoxifen alene til adjuverende behandling af postmenopausale kvinder med tidlig brystkræft: de første resultater af det randomiserede ATAC-forsøg. Lancet. 2002;359:2131-9.

11. Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, et al. Resultater af ATAC-forsøget (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) efter afslutning af 5 års adjuverende behandling for brystkræft. Lancet. 2005;365:60-2.

12. Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:2747-57.

13. Revistakairos.com . . São Paulo: Kairos; 2005. Disponível em: http://www.revistakairos.com/revista/bra/default_bra.asp.

14. Calcmed Tabelas: tabelas convênios . Version 1.17. São Paul: Visual Line Design; 2001.

15. Revista Simpro Hospitalar. 2005;7(38).

16. Brasil. Ministério da Saúde. Rede Interagencial de Informações para a Saúde. . Disponível em: http://tabnet.datasus.gov.br/ cgi/deftohtm.exe?idb2003/a08.def.

17. Evans C. Anvendelse af konsensusmetoder og ekspertpaneler i farmakoøkonomiske undersøgelser: praktiske anvendelser og metodologiske mangler. In: Mallarkey G. Economic Evaluation in Healthcare. Hong Kong: Adis International, 1999. s.103.

18. Le MG, Arriagada R, Spielmann M, Guinebretière JM, Rochard F. Prognostiske faktorer for død efter et isoleret lokalt tilbagefald hos patienter med brystkræft i et tidligt stadie. Cancer. 2002;94:2813-20.

19. Willner J, Kiricuta IC, Kolbl O. Lokoregionalt tilbagefald af brystkræft efter mastektomi: altid en fatal begivenhed? Resultater af univariate og multivariate analyser. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;37:853-63.

20. Komoike Y, Akiyama F, Iino Y, Ikeda T, Akashi-Tanaka S, Ohsumi S, et al. Ipsilateralt brysttumorrecidiv (IBTR) efter brystbevarende behandling for tidlig brystkræft: risikofaktorer og indvirkning på fjernmetastaser. Cancer. 2006;106:35-41.

21. Schmoor C, Sauerbrei W, Bastert G, Schumacher M. Rolle af isoleret lokoregionalt recidiv af brystkræft: resultater af fire prospektive undersøgelser. J Clin Oncol. 2000;18:1696-708.

22. Doyle T, Schultz DJ, Peters C, Harris E, Solin LJ. Langtidsresultater af lokalrecidiv efter brystbevarende behandling for invasiv brystkræft. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:74-80.

23. Lee JH, Glick HA, Hayman JA, Solin LJ. Beslutningsanalytisk model og evaluering af omkostningseffektiviteten af strålebehandling efter mastektomi til højrisikopræmenopausale brystkræftpatienter. J Clin Oncol. 2002;20:2713-25.

24. Kamby C, Sengelov L. Mønster for spredning og overlevelse efter isoleret lokoregionalt tilbagefald af brystkræft. En prospektiv undersøgelse med mere end 10 års opfølgning. Breast Cancer Res Treat. 1997;45:181-92.

25. Haycox A et Bagust A. Pharmacoeconomics and clinical trials. I Walley T, Haycox A, Boland A. Pharmacoeconomics. Spanien: Elsevier Science Limited; 2004. s.127-40.

26. International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. Task Forces -Transferability of economic evaluations across jurisdictions: ISPOR good research practices task force report . Lawrenceville: ISPOR; 2008 Tilgængelig på : http://www.ispor.org/councils/ documents/MSEconTransTFFinalReport.pdf

27. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists Group, Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Effekt af anastrozol og tamoxifen som adjuverende behandling af brystkræft i tidligt stadie: 100-måneders analyse af ATAC-forsøget. Lancet Oncol. 2008;9:45-53.

28. Verdenssundhedsorganisationen. WHO’s kommission om makroøkonomi og sundhed: Investering i sundhed for økonomisk udvikling. Rapport fra kommissionen om makroøkonomi og sundhed. Genève: Verdenssundhedsorganisationen; 2001

29. Brasil. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Contas nacionais trimestrais – Indicadores de volume e valores correntes. . Disponível em: http://www.ibge.gov.br/home/presidencia/noticias/ noticia_visualiza.php?id_noticia=337&id_pagina=1.

30. Hillner BE. Fordel og forventet omkostningseffektivitet af anastrozol versus tamoxifen som indledende adjuverende behandling af patienter med østrogenreceptorpositiv brystkræft i tidligt stadie. Cancer. 2004;101:1311-22.

31. Laupacis A, Feeny D, Detsky AS, Tugwell PX. Hvor attraktiv skal en ny teknologi være for at kunne begrunde indførelse og anvendelse? Tentative retningslinjer for anvendelse af kliniske og økonomiske evalueringer. CMAJ. 1992;146:473-81.

32. Locker GY, Mansel R, Cella D, Dobrez D, Sorensen S, Gandhi SK, et al. Cost-effectiveness analysis of anastrozole versus tamoxifen as primary adjuvant therapy for postmenopausal women with early breast cancer: a US healthcare system perspective. Den 5-årige afsluttede behandlingsanalyse af ATAC-forsøget (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination). Breast Cancer Res Treat. 2007;106(2):229-38.

33. Rocchi A, Verma S. Anastrozol er omkostningseffektivt i forhold til tamoxifen som indledende adjuverende behandling ved tidlig brystkræft: Canadiske perspektiver på ATAC-analysen af afsluttet behandling. Support Care Cancer. 2006;14:917-27.

34. Piskur P, Sonc M, Cufer T, Borstnar S, Mrhar A. Farmakoøkonomiske aspekter af adjuverende anastrozol eller tamoxifen ved brystkræft: et slovensk perspektiv. Anticancerpræparater. 2006;17:719-24.

35. Moeremans K, Annemans L. Cost-effectiveness of anastrozole compared to tamoxifen in hormone receptor-positive early breast cancer. Analyse baseret på ATAC-forsøget. Int J Gynecol Cancer. 2006;16(Suppl 2):576-8.

36. Skedgel C, Rayson D, Rayson D, Dewar R,Younis T. Cost-utility of adjuvant hormone therapies for breast cancer in post-menopausal women: sequential tamoxifen-exemestane and upfront anastrozole. Breast Cancer Res Treat. 2007;101:325-33.

37. Mansel R, Locker G, Fallowfield L, Benedict A, Jones D. Cost-effectiveness analysis of anastrozole vs tamoxifen in adjuvant therapy for early stage breast cancer in the United Kingdom: the 5-year completed treatment analysis of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen alone or in combination) trial. Br J Cancer. 2007;97:152-61.

38. Sikora K, Advani S, Koroltchouk V, Magrath I, Levy L, Pinedo H, et al. Essential drugs for cancer therapy: a World Health Organization consultation. Ann Oncol. 1999;10:385-390.

39. Brasil. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Tábuas completas de mortalidade. . Disponível em: http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/tabuadevida/2005/defaulttab.shtm.