Modafinil

Modafinil

Modafinil (Provigil) blev først udviklet i begyndelsen af 1990’erne og blev godkendt til brug i USA i 1998. Siden da er det blevet den mest ordinerede medicin til behandling af overdreven døgnrytme. Armodafinil (Nuvigil) er den enantiomer af modafinil med længere halveringstid. En af grundene til modafinils succes er, at det ikke har de negative bivirkninger, som er almindelige ved andre lægemidler, der anvendes til behandling af overdreven søvnighed. I modsætning til amfetaminer fremkalder modafinil f.eks. ikke sympathomimetiske virkninger, forårsager ikke søvnrebound og har et lavt misbrug. Selv om det er blevet vist, at modafinil var i stand til at påvirke humøret hos mennesker, synes det ikke at have et afhængighedspotentiale hos naive personer. Det er blevet antydet fra undersøgelser med dyremodeller, at modafinil muligvis kan have forstærkende virkninger hos personer med kokain-erfaring. Ikke desto mindre krævede de forstærkende og diskriminerende stimulusvirkninger af modafinil meget høje doser (op til 256 mg kg-1 intraperitonealt hos rotter), og modafinil var over 200 gange mindre potent end d-amfetamin.

Dermed er modafinil blevet et førstevalg af vågenhedsfremmende medicin og et nyttigt terapeutisk alternativ til psykostimulerende medicin mod overdreven døgnrytme. I flere forsøg med narkolepsi mindskede modafinil søvnighed om dagen uden at påvirke søvnighed om natten, og da det blev testet for søvnforstyrrelser i forbindelse med skifteholdsarbejde, øgede det søvnlatenstiden under natteholdsskift. Modafinil tolereres også godt af patienter, der oplever søvnighed som følge af andre tilstande eller sygdomme. Der er ikke observeret nogen indlysende bivirkninger i det sædvanlige anvendelsesområde og ved ordinering af modafinil (200 mg dag-1), hvilket har fået flere forfattere til at foreslå at skifte patienter til modafinil fra psykostimulerende midler som methylphenidat.

Det er blevet vist, at modafinil forlænger vågenheden hos flere arter, tilsyneladende uden tilknyttet adfærdsmæssig ophidselse, og dets vågne effekt efterfølges ikke af nogen indlysende søvnrebound hos katte. Hos mennesker er modafinil effektivt og veltolereret, og der er ingen tegn på toleranceudvikling i løbet af 40 ugers behandling. Ikke desto mindre har modafinil vist sig at øge præstationsevnen og årvågenheden på samme niveau som koffein under søvnmangel, hvilket fører til den konklusion, at modafinil ikke synes at give fordele i forhold til koffein (som er lettere tilgængeligt og billigere) med hensyn til at forbedre præstationsevnen og årvågenheden under søvnmangel hos ellers normale, raske voksne. Desuden er der beviser for forbedringer af forskellige aspekter af den udøvende funktion efter modafinilbehandling. Disse resultater kunne enten være relateret til specifikke procognitive virkninger af lægemidlet eller kunne være sekundære til forbedret årvågenhed.

Den vågenfremmende virkningsmekanisme for modafinil er fortsat usikker, på trods af talrige rapporter om dets neurofarmakologiske virkning i hjernen. Modafinil-medieret vågnefremme blev oprindeligt rapporteret at være resultatet af central α1-adrenoceptorstimulering, men efterfølgende undersøgelser forbandt dets stimulerende virkninger med den selektive aktivering af hypothalamisk-kortikale veje, der er involveret i den fysiologiske regulering af søvn og vågenhed. Modafinil er ikke en direkte eller indirekte dopaminreceptoragonist. Tidlige rapporter fremhævede dets lave affinitet for dopamin-genoptagelsessteder og fraværet af interaktioner med dopaminsystemet. Det blev f.eks. vist, at dopamin D1/D2-antagonisten haloperidol ikke blokerede modafinils ophidsende virkning, mens den konsekvent mindskede den amfetamininducerede stigning i vågenhed. Da den ophidselse, der blev frembragt af modafinil, blev blokeret af α1- og β-adrenerge receptorantagonister, og da modafinil påvirkede affyringen af locus coeruleus noradrenerge neuroner, er det blevet foreslået, at de ophidsende virkninger af modafinil kunne være relateret til øget noradrenerg neurotransmission, muligvis gennem binding til noradrenalin-transporteren. Det er vigtigt, at mens amfetamin og methylphenidat hovedsageligt aktiverer neuroner i cortex og striatum, er modafinil-induceret vågenhed hovedsageligt forbundet med c-fos immunoreaktivitet i den forreste hypothalamus, hvilket bekræfter, at modafinil højst sandsynligt inducerer vågenhed gennem mekanismer, der er forskellige fra amfetamin- og methylphenidatmekanismerne. En anden undersøgelse med c-fos-mærkning i modafinil-behandlede rotter fremhævede Fos-aktivering i den tuberomammillære kerne og hypokretin/orexin-neuroner i det periforniske område (og i mindre grad i den centrale kerne af amygdala, striatum og cingulær cortex). Denne observation tyder på, at modafinil kan udøve sine stimulerende virkninger via aktivering af disse to regioner, der er involveret i fremme af normal vågenhed. Det synes imidlertid vanskeligt at forsvare hypotesen om, at modafinil effektivt fremmer vågenhed udelukkende gennem aktivering af hypokretin/orexinsystemet, da narkoleptiske patienter udviser en drastisk reduktion af hypokretin-1 i cerebrospinalvæsken (CSF) og af antallet af hypokretin-neuroner. Den mest slående observation vedrørende virkningsmekanismen for modafinil blev opnået med DAT knockout-mus. Det er nemlig for nylig blevet rapporteret, at både amfetaminlignende forbindelser og modafinil kræver DAT for at udøve deres vågenhedsfremmende virkninger. Denne afgørende observation rejser kritiske spørgsmål vedrørende fraværet af interaktioner mellem modafinil og dopaminsystemet, som længe er blevet hævdet, og den antyder, at modafinil muligvis ikke inducerer vågenhed ved hjælp af mekanismer, der adskiller sig væsentligt fra amfetaminets.

Sammenfattende er modafinil en stadig mere populær vågenfremmende medicin, der anvendes til behandling af narkolepsi på grund af dens sikkerhedsprofil og det faktum, at der ikke er rapporteret om nogen åbenlyse bivirkninger. Den største fordel ved modafinil i forhold til amfetaminlignende stimulanser er, at stoffet ikke har noget afhængighedspotentiale, selv om der er voksende beviser, der viser, at dets virkningsmekanisme i hjernen kan involvere mere af en interaktion med en komponent af det dopaminerge system, end man har troet i det sidste årti.