Metformin bør ikke bruges til behandling af prædiabetes

Det såkaldte Diabetes Prevention Program (DPP) undersøgte effekten af en intensiv livsstilsintervention og metformin på udviklingen af diabetes i en kohorte af personer med en øget risiko for diabetes (kaldet prædiabetes). Efter en gennemsnitlig opfølgning på 2,8 år udviklede 31 % færre metformin-behandlede personer diabetes end personer i kontrolgruppen (1). 86 % af medlemmerne af metformin- og placebogrupperne indvilligede i at blive fulgt og indgik i Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS). Placebo blev afbrudt, og metformin (850 mg b.i.d.) blev afmaskeret og fortsat. De 15-årige opfølgningsresultater i den metforminbehandlede DPPOS-gruppe viste for nylig signifikant mindre udvikling af diabetes hos deltagere med højere baselinekoncentrationer af fastende plasmaglukose (FPG) (110-125 vs. 100-109 mg/dL ) (2), hos deltagere med A1C-niveauer 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) vs. <6,0 % og hos kvinder med en historie med graviditetsdiabetes mellitus (2). En ledsagende redaktionel artikel (3) opfordrede til argumenter, der diskuterede, om personer, der opfylder kriterierne for prædiabetes, bør behandles med metformin. Da 33,9 % af befolkningen over 18 år i USA, 84,1 millioner mennesker, har prædiabetes (4), vil brugen af metformin til behandling af dem øge lægemiddelomkostningerne betydeligt for både betalerne og for mange enkeltpersoner. Dette perspektiv vil argumentere imod at gøre det.

Det er lærerigt at gennemgå historien om diagnosticering af prædiabetes. Før 1979 var der seks forskellige kriterier for diagnosticering af diabetes. I det år offentliggjorde National Diabetes Data Group (NDDG) et enkelt sæt kriterier for diagnosen (FPG ≥140 mg/dL eller 2-h glukosekoncentration på en oral glukosetolerancetest ≥200 mg/dL ) baseret på tre prospektive undersøgelser hos personer, der havde en baseline OGTT og blev evalueret for diabetisk retinopati 3 til 8 år senere (5). De mente også, at personer, hvis 2-h glukoseværdi var ≥140 til 199 mg/dL (7,8 til 11,0 mmol/L), havde nedsat glukosetolerance (IGT), hvilket indikerede en øget risiko for at udvikle diabetes. Der blev ikke tilbudt noget FPG-kriterium til diagnosticering af prædiabetes.

NDDG-kriterierne til diagnosticering af diabetes var ikke lige følsomme. Selv om 95 % af alle personer med en FPG-koncentration ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) også havde en 2-h glukosekoncentration ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) på OGTT’en, blev dette niveau af overensstemmelse ikke set med alle personer, der havde en 2-h glukosekoncentration ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Kun en fjerdedel til halvdelen af disse personer havde også en FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) (6). Den amerikanske diabetesforening (ADA) indkaldte et ekspertudvalg for at tage fat på denne ubalance (7). På grundlag af ekspertudvalgets analyse af den tredje National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) og flere andre offentliggjorte undersøgelser blev det nye FPG-kriterium for diagnosticering af diabetes fastsat til ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L), hvilket gav den samme prævalens af diabetes som en 2-h-glukoseværdi på OGTT på ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Da der ikke var kendskab til undersøgelser, der definerer en normal FPG-koncentration, blev den ofte angivne normale glukoseværdi på <110 mg/dL (6,1 mmol/L), der anvendes af kliniske laboratorier, vedtaget. FPG-området på 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) blev kaldt for nedsat fastende glukose (IFG) og sluttede sig til IGT for at diagnosticere prædiabetes.

Der var imidlertid igen en ubalance. Langt færre personer med IFG udviklede efterfølgende diabetes sammenlignet med dem, der havde IGT. ADA indkaldte endnu et møde i ekspertudvalget for at behandle dette spørgsmål (8,9). De analyserede fire populationer og fastslog, at en sænkning af IFG-kriteriet til 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) i høj grad ville reducere den prædiktive diskrepans mellem IGT og IFG for den efterfølgende udvikling af diabetes.

I 2008 anbefalede et inviteret ekspertpanel (IEP), at diabetes kunne diagnosticeres ved et A1C-niveau på ≥6,5 % (48 mmol/mol), og foreslog også, at værdier på 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) krævede tæt opfølgning og testning (10). Som svar herpå udpegede ADA, European Association for the Study of Diabetes og International Diabetes Federation et internationalt ekspertudvalg, som var enig med det inviterede ekspertpanel med hensyn til diagnosticering af diabetes (hvis A1C-niveauet blev bekræftet) (11). Denne komité mente imidlertid også, at det på grund af det progressive risikokontinuum af stigende glykæmi under det diagnostiske diabetesniveau for den efterfølgende udvikling af diabetes var uhensigtsmæssigt at definere en specifik risikogruppe for prædiabetes. ADA vedtog efterfølgende det anbefalede A1C-niveau til diagnosticering af diabetes, men inkluderede også et A1C-kriterium på 5,7-6,4 % (39-46 mmol/mol) for prædiabetes (12). Den nedre grænse for prædiabeteskriterierne var baseret på en modellering af den estimerede sammensatte risiko for at udvikle diabetes og hjerte-kar-sygdomme (CVD) ved hjælp af tværsnitsdata fra NHANES 2005-2006 (13). Glykæmi i forbindelse med prædiabetes er imidlertid ikke uafhængigt forbundet med CVD (14-21). Desuden er resultaterne (længde af hospitalsophold, 28-dages genindlæggelsesrate, akut lungeødem, 12-måneders tilbagevendende akut koronarsyndrom eller dødelighed) hos personer, der oplever et akut koronarsyndrom, ikke forskellige mellem personer med prædiabetes (A1C 5,7-6,4 % ) eller med A1C-niveauer <5,7 % (39 mmol/mol) (22). Snarere skyldes sammenhængen mellem prædiabetes og CVD de andre risikofaktorer for CVD, som personer, der opfylder de glykæmiske kriterier for prædiabetes, også har. En begrænsning af modelleringen til kun at omfatte risikoen for at udvikle diabetes kan have påvirket A1C-kriteriet for prædiabetes.

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) accepterede ADA IFG-kriteriet fra 1997 på FPG 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) for prædiabetes (23), men ikke ADA IFG-kriteriet fra 2003 på FPG 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) (24). Med hensyn til A1C-kriterierne vedtog WHO ADA’s A1C-kriterium på ≥6,5 % (48 mmol/mol) til diagnosticering af diabetes (hvis det er bekræftet), men erklærede, at der ikke var tilstrækkelig dokumentation til at træffe afgørelse om A1C-værdier <6,5 % (48 mmol/mol) (25).

I Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines anbefales kriterierne for prædiabetes som IFG-koncentrationer på 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) eller A1C-niveauer på 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) (26).

Og selv om talrige undersøgelser har vist, at glykæmi ikke er en uafhængig risikofaktor for CVD (14-21), er det bestemt en risikofaktor for udvikling af diabetes. Der er imidlertid ingen åbenlys tærskel; risikoen begynder at stige fra en FPG-koncentration på 82-87 mg/dL (4,6-4,8 mmol/L) og udvikler sig kurvelinært (27-29). F.eks. er risikoen ved WHO’s IFG-kriterium på 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) 2,1- til 11,3 gange højere end ved den nedre grænse for ADA’s IFG-kriterium på 100-109 mg/dL (5,6-6,0 mmol/L) (14,30,31). Tilsvarende er risikoen med A1C IEP-kriteriet på 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) 2,0 til 6,5 gange højere end med den nedre grænse for ADA A1C-kriteriet på 5,7-5,9 % (39-41 mmol/mol) (14,31).

Der er blevet hævdet, at behandling af personer med prædiabetes med antihyperglykæmiske lægemidler (metformin, thiazolidinedioner , α-glucosidasehæmmere, glucagonlignende peptid 1-agonister, basalinsulin) har forsinket eller endog forhindret udviklingen af diabetes. Dette er en fejlfortolkning af situationen. Disse lægemidler har blot behandlet et glykæminiveau, der er lavere end de diagnostiske kriterier for diabetes, og har forsinket dets stigning til det niveau, hvor der ville blive stillet en diabetesdiagnose. Efter ophør med disse lægemidler afspejlede forekomsten af diabetes hos de behandlede personer den samme som i placebogruppen.

Det er blevet argumenteret, at forskellen mellem placebo- og metformingrupperne i DPP kun faldt fra 31 % til 25 % 1-2 uger (gennemsnitlig 11 dage) efter ophør med metformin (en periode, der omfattede mere end fem halveringstider for lægemidlet), hvilket indikerer, at metformin forårsagede en langvarig, grundlæggende ændring i prædiabetes’ patofysiologi (32). Imidlertid er tidsforløbet for virkningen af et lægemiddel meget mere relateret til dets vævsbiologiske virkninger end til farmakokinetikken af dets koncentration i blodet. Det er veletableret, at det tager 2-4 uger for både metformin og sulfonylurinstoffer at udøve deres maksimale virkning, når de er startet (33-35). Selv om forfatteren ikke kunne finde nogen undersøgelser, der undersøgte tidsforløbet for aftagende virkning af metformin, tager det 2-4 uger, før virkningen af en sulfonylurinstof (tolazamid) forsvinder helt (33). De kendsgerninger, at i den 1- til 2-ugers periode, hvor metformin blev afbrudt, udviklede 64 % flere forsøgspersoner, der havde fået metformin, diabetes end dem, der havde fået placebo (32), og at forekomsten af udvikling af diabetes i DPPOS var den samme i de tre oprindelige grupper i DPP (36), tyder stærkt på, at metformin ikke grundlæggende ændrer patofysiologien ved prædiabetes

Troglitazon, et TZD, der blev fjernet fra markedet på grund af levertoksicitet, blev anvendt i gennemsnit i 0.9 år i DPP (37). I denne periode blev diabetesincidensen reduceret med 75 % sammenlignet med placebo, men incidensen var identisk med placebo, efter at troglitazon blev afbrudt. I DREAM-undersøgelsen (Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication), hvor rosiglitazon var TZD’et, udviklede 60 % færre personer diabetes sammenlignet med placebogruppen (38). Hos dem, der ikke havde udviklet diabetes i interventionsperioden, var hastigheden for udvikling af diabetes den samme i begge grupper i den 2- til 3-måneders vaskeperiode, efter at både rosiglitazon og dets placebo var blevet afbrudt (39) og 1,6 år senere (40). I ORIGIN-undersøgelsen (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention) sammenlignede man personer med CVD-risikofaktorer, som også havde IFG, IGT eller tidlig type 2-diabetes, og som fik enten glargininsulin eller placebo (41). Blandt dem, der ikke havde diabetes ved baseline, udviklede 30 % og 35 % diabetes i henholdsvis glargin- og placebogruppen ca. 3 måneder efter undersøgelsens afslutning. De patofysiologiske abnormiteter i form af insulinresistens og progressiv β-celle dysfunktion, der karakteriserer prædiabetes, blev ikke grundlæggende ændret af disse lægemiddelbehandlinger (42,43), hvilket forklarer manglen på langtidseffekter, når disse lægemidler blev afbrudt (44).

Så bør metforminbehandling alligevel tilbydes personer, hvis glykæmiske parametre er tæt på diagnosen for diabetes, dvs, personer med IGT eller hvis FPG opfylder WHO IFG-kriteriet på 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) eller IEP A1C-kriteriet på 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol)? Der er tre argumenter imod dette. For det første udvikler ca. to tredjedele af personer med prædiabetes ikke diabetes, selv efter mange år. I placeboarmen i DPPOS-undersøgelsen havde 65 % af deltagerne ikke udviklet diabetes 5,7 år efter, at DPPOS-undersøgelsen var afsluttet (45). I Framingham Offspring Study havde 69 % af kohorten med prædiabetes ikke udviklet diabetes 27-30 år senere (46). Blandt personer >60 år med prædiabetes, som blev fulgt i 12 år i den svenske nationale undersøgelse af aldring (47), døde 23 % og 13 % udviklede diabetes. Selv hvis alle de personer, der døde, havde udviklet diabetes inden da (hvilket er højst usandsynligt), ville der stadig være 64 % tilbage, som ikke udviklede diabetes.

For det andet vender ca. en tredjedel af personer med prædiabetes tilbage til normal glukoseregulering (NGR). I DREAM-undersøgelsen vendte 30 % af deltagerne i placeboarmen tilbage til NGR i løbet af de 3,0 år, som undersøgelsen varede (38). Efter undersøgelsens afslutning var procentdelen af deltagere, der vendte tilbage til NGR 1,6 år senere, 38 % i placeboarmen og 42 % i rosiglitazonarmen (40). I DPPOS-undersøgelsen vendte 24 % af personerne i placeboarmen tilbage til NGR 5,7 år efter DPP’s afslutning (45). I en koreansk population vendte 36 % af personer med prædiabetes tilbage til NGR inden for 10 år (48). Selv i den ældre befolkning i den svenske nationale undersøgelse om aldring vendte 23 % tilbage til NGR (47). Det er uvist, hvor mange af de 23 %, der døde, der kan være vendt tilbage til NGR. I Whitehall II Cohort Study (49), hvor ADA-kriterierne blev anvendt til at diagnosticere prædiabetes, vendte henholdsvis 45 %, 37 % og 17 % af dem med IFG eller IGT eller diagnosticeret med A1C-niveauer tilbage til NGR inden for 5 år af dem med IFG eller IGT. Endelig varierede tilbagevenden til NGR i en systemisk gennemgang af 47 undersøgelser af prædiabetes i en Cochrane Database fra 33 % til 59 % inden for 1-5 opfølgningsår og fra 17 % til 42 % inden for 6-11 års opfølgning (50).

For det tredje blev de diagnostiske kriterier for diabetes som tidligere beskrevet valgt, fordi risikoen for mikrovaskulære komplikationer steg ud over dette glykæminiveau. Metformin, som er det foretrukne indledende lægemiddel til behandling af patienter med diabetes, startes for at sænke glykæmien til niveauer, der ikke er forbundet med denne risiko. Fem undersøgelser (51-55) har vist, at udviklingen eller udviklingen af retinopati og mikroalbuminuri over en periode på 6 til 10 år var næsten lig nul, hvis A1C-niveauet blev holdt under 7,0 % (53 mmol/mol). Så i betragtning af, at to tredjedele af mennesker med prædiabetes ikke udvikler diabetes i løbet af mange år (45-47), og at glykæmien hos ca. en tredjedel vender tilbage til det normale niveau (40,45,47-50), hvorfor så give mennesker, der ikke er i risiko for mikrovaskulære komplikationer ved diabetes, når prædiabetes er diagnosticeret, et lægemiddel (muligvis for resten af deres liv), som ikke har nogen umiddelbar fordel ud over at sænke subdiabetesglykæmien til endnu lavere niveauer? Forfatterne til den systemiske gennemgang af Cochrane-databasen (50) konkluderede også, at “praktikere bør være forsigtige med de potentielle konsekvenser af enhver aktiv intervention for personer, der er ‘diagnosticeret’ med .”

Dette perspektiv argumenterer ikke imod fordelen ved at udskyde udviklingen af diabetes. Det påpeger snarere, at den fordel ved forsinkelse, der opnås med medicin, skal afvejes mod de potentielle bivirkninger af lægemidlet, dets omkostninger og det vigtige faktum, at et stort antal mennesker med diagnosen prædiabetes ikke vil udvikle diabetes, og at metformin ikke vil være til gavn for dem. Argumentet er, at livsstilsinterventioner, især vægttab hos overvægtige og fede personer, bør tilstræbes frem for brug af en medicin.

Det synes mere klogt at identificere personer med den højeste risiko for at udvikle diabetes – dvs, dem, der opfylder WHO FPG-kriteriet på 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) eller dem, der opfylder IEP A1C-kriteriet på 6,0-6,4 % (42-46 mmol/mol) eller kvinder med en historie med gestationel diabetes mellitus – for at følge dem nøje og straks indføre metformin, når deres glykæmi opfylder kriterierne for diabetes (hvis det bekræftes). I mellemtiden bør disse personer rådgives intensivt om livsstilsinterventioner for at reducere risikoen for at udvikle diabetes, og risikofaktorerne for CVD bør behandles aggressivt. Selv om ADA (56) og Endocrine Society (57) anbefaler metformin til behandling af prædiabetes, er de fleste klinikere tilsyneladende enige i de ovenfor beskrevne synspunkter, da kun 1-4 % af personer med prædiabetes i øjeblikket får metformin (58,59).

• © 2020 by the American Diabetes Association