Mekanismer, hvormed dehydrering kan føre til kronisk nyresygdom

Abstrakt

Dehydrering, en tilstand, der karakteriserer overdrevent tab af kropsvand, er velkendt for at være forbundet med akut nyrelidelse; den er dog stort set blevet betragtet som reversibel og som værende forbundet med ingen langtidsvirkninger på nyrerne. For nylig er der opstået en epidemi af kronisk nyresygdom i Mellemamerika, hvor den største risikofaktor synes at være tilbagevendende varmeassocieret dehydrering. Dette har ført til undersøgelser af, om tilbagevendende dehydrering kan føre til permanente nyreskader. Der er blevet identificeret tre potentielle hovedmekanismer, herunder vasopressins virkninger på nyrerne, aktivering af aldosereduktase-fruktinasevejen og virkningerne af kronisk hyperurikæmi. Opdagelsen af disse veje har også ført til en erkendelse af, at mild dehydrering kan være en risikofaktor for udviklingen af alle typer kroniske nyresygdomme. Desuden er der visse tegn på, at øget hydrering, især med vand, faktisk kan forebygge CKD. Der er således ved at udvikle sig et helt nyt undersøgelsesområde, der fokuserer på vandets og osmolaritetens rolle og deres indflydelse på nyrefunktion og sundhed.

© 2015 S. Karger AG, Basel

Dehydrering refererer klassisk set til et overdrevent tab af kropsvand gennem forhold som diarré, sved eller urintab, men blandt lægfolk kan dehydrering også referere til tab af både vand og salt, der fører til en hypovolæmisk tilstand . Dehydrering har flere virkninger på nyrerne, hvilket fører til urinkoncentration på grund af aktivering af vasopressin, der opstår som følge af stigningen i serumosmolariteten som følge af tabet af kropsvand. Klassisk resulterer dehydrering i en “prærenal tilstand”, der er forbundet med intrarenal vasokonstriktion, men med relativ opretholdelse af den glomerulære filtrationshastighed (GFR). Hvis volumenudtømningen er alvorlig, falder GFR, men det er blevet anset for at være fuldstændig reversibelt med hydrering, medmindre iskæmi resulterer i akut nyreskade (AKI). AKI menes dog at være stort set reversibel. Derfor er dehydrering ikke blevet betragtet som en klassisk risikofaktor for kronisk nyresygdom (CKD).

I de seneste år er konceptet om, at dehydrering ikke forårsager CKD, blevet anfægtet. Dette er blevet fremhævet i nyere undersøgelser, der undersøger en mystisk form for CKD, der har været epidemisk i Mellemamerika . Sygdommen, som er blevet kaldt Mesoamerikansk nefropati, er observeret med bemærkelsesværdig hyppighed blandt mandlige landbrugsarbejdere på Stillehavskysten, især i Nicaragua og El Salvador. Tilstanden adskiller sig fra andre vigtige årsager til CKD som f.eks. forhøjet blodtryk og diabetes. De fleste personer er vant til at arbejde mange timer i sukkerrørsmarker under meget varme forhold, og dehydrering er almindelig i denne gruppe . Nyrebiopsier, når de udføres, viser kronisk tubulointerstitiel sygdom, ofte med tegn på glomerulær iskæmi . Sygdommens ætiologi er fortsat ukendt, men en populær hypotese er, at den kan være forbundet med tilbagevendende volumenudtømning og dehydrering . Det er også blevet foreslået, at dehydrering og volumenudtømning spiller en vigtig rolle for at øge risikoen for nyreskader fra pesticider, landbrugskemikalier, tungmetaller eller andre potentielle eksponeringer, som stadig er under udredning .

Vores gruppe og andre har forfulgt tre mulige hovedmekanismer, hvormed dehydrering og volumenudtømning kan forårsage CKD (figur 1). For det første er der stigende beviser for, at forhøjninger i vasopressin kan spille en rolle i at forårsage eller forværre CKD . Vasopressin øges i forbindelse med volumenudtømning på grund af virkningerne af hyperosmolaritet for at stimulere vasopressinfrigivelsen fra den bageste hypofyse. Vasopressin er også forhøjet hos forsøgsdyr med CKD. Når der gives øgede vandmængder, kan vasopressinniveauerne undertrykkes, og udviklingen af nyreskaderne kan bremses. Vasopressin har således vist sig som en sandsynlig mediator for nyreskader .

For det andet er det kendt, at hyperosmolaritet kan aktivere en række veje, herunder stimulering af vasopressin, det centrale sympatiske nervesystem og aldosereduktasevejen. For nylig viste vores gruppe ved hjælp af laboratorierotter, at dehydrering-associeret hyperosmolaritet kan aktivere aldose reduktasevejen i nyrebarken, hvilket resulterer i generering af sorbitol, der derefter kan omdannes til fruktose . Den endogene fructose, der dannes, kan derefter metaboliseres af fructokinase, et enzym, der findes i den proximale tubulus . Fructosen metaboliseres til fructose-1-fosfat, men i processen sker der et markant intracellulært ATP-forbrug, hvilket fører til intracellulær fosfatudtømning, aktivering af AMP-deaminase og dannelse af urinsyre, oxidativ stress og produktion af kemokiner . Den lokale oxidative stress resulterer i tubulær skade og stimulerer fibrose . Faktisk udviklede dyr, der gentagne gange blev udsat for varme- og vandrestriktion, kronisk nyresygdom, men dette blev ikke observeret hos mus, der genetisk manglede fructokinase . Således er aktivering af aldosereduktase-fructokinase-vejen en anden mekanisme, hvorved tilbagevendende dehydrering kan føre til CKD.

For det tredje kan varmeassocieret dehydrering resultere i hyperurikæmi, både på grund af øget produktion (forbundet med lavgrads, subklinisk rhabdomyolyse fra anstrengende anstrengelse) og reduceret uratudskillelse forbundet med renal vasokonstriktion . Hyperurikæmi er almindeligt forekommende hos personer med mesoamerikansk nefropati. Til gengæld er hyperurikæmi blevet anerkendt som en risikofaktor for både akut og kronisk nyreskade . Mekanismen kan involvere urinsyreinduceret vaskulopati med udvikling af glomerulær hypertension , såvel som direkte tubulære virkninger, der resulterer i epithelial mesenkymal overgang .

Forskning om Mesoamerican nephropathy har ført til fornyet interesse for dehydreringens rolle som en potentiel forårsagende faktor i CKD. For nylig er der blevet rapporteret om patienter, der lider af tilstande, der ligner mesoamerikansk nefropati, fra andre lande, herunder Brasilien, Sri Lanka og Australien . Det er således muligt, at tilbagevendende dehydrering kan være en generel årsag til CKD, som først er blevet anerkendt i de seneste dage.

Dertil kommer, at provokerende epidemiologiske undersøgelser tyder på, at øget væskeindtag kan bremse udviklingen af CKD. Faktisk tyder nogle epidemiologiske undersøgelser på, at en urinproduktion på 3 liter pr. dag giver en betydelig nyrebeskyttelse sammenlignet med personer, der udskiller 1 til 1,5 liter pr. dag . Hvis dette er sandt, tyder det på, at selv om dehydrering kan være en risikofaktor for CKD, kan en forøgelse af vandindtaget til et niveau, der er højere end det, der betragtes som normalt indtag, give en bedre beskyttelse. Der er faktisk et klinisk forsøg i gang for at afprøve denne fascinerende mulighed.

En advarsel er, at ikke alle væsker bør betragtes som ligeværdige. Sodavand og sukkerholdige drikkevarer kan f.eks. forventes at forværre nyresygdomme på grund af deres høje indhold af fruktose, som direkte kan levere substrat til fructokinasevejen. Eksperimentelle undersøgelser viser faktisk, at fructose kan fremkalde nyreskader og fremskynde CKD hos forsøgsdyr . Desuden tyder nogle kliniske undersøgelser også på, at indtagelse af sukkerholdige drikkevarer kan øge risikoen for nyresygdom .

Sammenfattende har forebyggelse og behandling af nyresygdom i årtier primært været rettet mod god blodtryksstyring og stram kontrol af diabetes. Nye undersøgelser, der er iværksat på baggrund af forskning i mesoamerikansk nefropati, har identificeret dehydrering som en anden sandsynlig risikofaktor. I nyere undersøgelser undersøges det, om der kan opnås beskyttelse ikke kun ved at forebygge dehydrering, men også ved at tilskynde til øget indtagelse af vand. Kliniske undersøgelser er nu i gang, men disse opdagelser kan være med til at lede nye metoder til at forebygge og bremse udviklingen af nyresygdom.

Finansiel støtte

Støttet af et tilskud fra Danone Research.

Oplysningserklæring

RJJ, CRJ og LGS har modtaget forskningsmidler fra Danone Research til at undersøge de mekanismer, hvormed dehydrering kan forårsage CKD. RJJ, CRJ, LGL og MAL er også medlemmer af Colorado Research Partners LLC, der er ved at udvikle inhibitorer af fruktosemetabolismen. RJJ har også aktier i og er medlem af den videnskabelige bestyrelse for XORT therapeutics.

Forfatterkontakter

Artikel/publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Open Access License: Dette er en Open Access-artikel, som er licenseret i henhold til betingelserne i Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0 Unported-licensen (CC BY-NC) (www.karger.com/OA-license), som kun gælder for online-versionen af artiklen. Distribution er kun tilladt til ikke-kommercielle formål.
Dosering af lægemidler: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Afvisning: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.