Mekanismen for anti-CTLA-4-aktivitet og den negative regulering af T-celleaktivering

Overlevelsesraten for patienter, der diagnosticeres med melanom i sen fase, er dårlig – kun 5-10 %. Ved at inddrage immunsystemet i kampen mod kræftformer som melanom kan man bidrage til at forbedre prognosen for disse patienter. Data har vist, at melanocytproteiner er gode mål for immunsystembaseret behandling af denne sygdom. Selvtolerance, som udvikles for at hæmme autoimmune angreb, gør imidlertid denne strategi vanskelig. To proteiner på T-cellernes overflade – CD28 og cytotoksisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) – spiller vigtige roller i reguleringen af immunaktivering og tolerance. CD28 giver positive modulerende signaler i de tidlige faser af et immunrespons, mens CTLA-4-signalering hæmmer T-celleaktivering, især i forbindelse med stærke T-celleresponser. CTLA-4-blokade ved hjælp af terapi med monoklonale anti-CTLA-4-antistoffer er meget attraktivt, fordi undertrykkelse af inhiberende signaler resulterer i generering af et antitumor-T-celle-svar. Både kliniske og prækliniske data viser, at CTLA-4-blokade resulterer i direkte aktivering af CD4+ og CD8+ effektorceller, og anti-CTLA-4 monoklonalt antistofbehandling har vist sig lovende i en række kræftformer, især melanom. Det er interessant, at forekomsten af bivirkninger hos patienter, der behandles med CTLA-4-blokade, bidrager til at kaste lys over virkningsmekanismen for monoklonale anti-CTLA-4-antistoffer. De fleste bivirkninger vedrører immunrelateret toksicitet i huden og mave-tarmkanalen. Der udvikles større gastrointestinal toksicitet hos op til 21 % af de behandlede patienter, og mens der opstår et objektivt respons hos ca. 36 % af de melanompatienter, der udvikler enterocolitis under behandlingen, findes der kun et objektivt respons hos 11 % af de patienter, der ikke oplever denne bivirkning.