Madelungs sygdom – progressiv, overdreven og symmetrisk aflejring af fedtvæv i det subkutane lag: case report and literature review

Introduktion

Madelungs sygdom er også kendt som multipel symmetrisk lipomatose (MSL), benign symmetrisk lipomatose (BSL) og Launois-Bensaude syndrom.1-3 Det er en sjælden lidelse, der er karakteriseret ved progressiv, overdreven og symmetrisk ophobning af fedtvæv i det subkutane lag, hvilket giver patienterne et særpræget udseende.1,2,4,5 Enzi6 skelner mellem to typer af lipomatose (figur 1).

Figur 1 Madelungs sygdom: opdeling baseret på området med ophobning af fedtvæv. Notes: (A) Type 1: Akkumulering af fedtvæv skaber den såkaldte Madelungs krave og giver figuren et pseudoatletisk udseende. (B) Type 2: patientens silhuet minder om simpel fedme.

En anden klassifikation skelner mellem tre typer af sygdom.7 Den første er karakteriseret ved den dominerende cervikale lokalisering af overskydende fedt; for den anden type anses det pseudoathletiske udseende for karakteristisk, mens for den tredje type – gynækologisk – er forandringerne lokaliseret i området omkring mave og hofter.7,8 Uanset typen af sygdommen er der sjældent nogen ophobning af fedt omkring larynx, mediastinum og distale lemmer.9,10 De beskrevne forandringer er smertefri, men de kan føre til ugunstige, ofte alvorlige følgevirkninger.4,10 Patienterne kan udvikle dysfagi, dysfoni og søvnapnø-syndrom. Der kan være åndedrætsbesvær og begrænset bevægelighed i nakken. Hos patienterne observeres der ofte polyneuropati. Det er en generaliseret motorisk, sensorisk og autonom neuropati, som ikke er direkte relateret til placeringen af fedtmassen.1,2,5,11 En anden indirekte konsekvens af sygdommen er forekomsten af depressive lidelser hos patienterne, som skyldes den måde, de opfatter sig selv på baggrund af de begyndende ændringer i udseendet.7

Madelunges sygdom rammer oftere mænd – forholdet mellem mænd og kvinder varierer fra 15/1 til 30/1 – og diagnosticeres normalt mellem 30 og 70 års alderen.1,4,12-14 De fleste tilfælde af sygdommen er rapporteret i Middelhavsområdet – forekomsten i Italien er blevet rapporteret til at være så høj som 1 ud af 25.000 mænd.1,4,5,9,15 I den asiatiske befolkning er sygdommen derimod yderst sjælden.1,9 I de fleste tilfælde diagnosticeres sygdommen hos mænd i 4. og 5. årti, som indtager kronisk øgede mængder alkohol, især i form af rødvin.5,10,16 Desuden har 90 % af patienterne også sekundær levercirrhose.4,7 Den hyppigst diagnosticerede fænotype af sygdommen er af type 1 med en dominerende fedtaflejring omkring halsen.13,14,16

Caserapport

En 53-årig mand med overkropsdeformitet, en stærkt begrænset bevægelighed i nakken og svækkelse af musklerne i skuldre og øvre lemmer kom til klinikken. Patienten havde talrige, klart afgrænsede, runde, subkutane fedtmasser, der stak ud over kropsoverfladen. Disse forandringer var placeret symmetrisk på halsen, skuldrene, den øverste del af torsoen og den proximale del af de øvre lemmer. Patienten havde et pseudoatletisk udseende, og fedtvævet omkring halsen dannede en typisk “Madelung’s krave”. I et interview indrømmede patienten, at han havde haft et alkoholmisbrug i 39 år. 9 måneder tidligere var han imidlertid blevet underkastet prøver, på grundlag af hvilke han blev diagnosticeret med alkoholinduceret dekompenseret levercirrhose. På indlæggelsestidspunktet var patientens beregnede body mass index (BMI) 24,7 kg/m2 med en taljeomkreds på 81 cm. Patienten blev ikke diagnosticeret med overvægt eller fedme, og biokemiske tests viste ikke forstyrrelser i hverken lipid- eller koagulationsparametre. Det blev dog bemærket, at der hos den undersøgte mand optrådte gynækomasti, muskelsvind i lemmerne og hepatosplenomegali. Laboratorieprøver viste følgende forstyrrelser: hypokrom anæmi (hæmoglobin 11 g/dL, antal røde blodlegemer 3.900 × 106/mL), neutropeni (1,3×103/µL), trombocytopeni (100×103/µL) og let forhøjede lever- (AST: 130 U/L og ALT: 90 U/L) og pancreasenzymer (lipase: 170 U/L og amylase: 140 U/L). Billederne af patienten med de beskrevne misdannelser er vist i figur 2.

Figur 2 Patient med Madelungs sygdom.

Den endokrine udredning viste abnormiteter. Hyperøstrogenisme blev bekræftet med normale testosteronniveauer og nedsatte niveauer af dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S). Patienten blev diagnosticeret med type 2-diabetes på baggrund af en oral glukosetolerancetest. Resultaterne af yderligere testede parametre, dvs. insulin, C-peptid og skjoldbruskkirtelhormoner, lå inden for referenceværdierne. Endelig blev patienten diagnosticeret med en sjælden lidelse med fedtproliferation, som kaldes Madelungs sygdom. Det blev konstateret, at den sygdomsfænotype, som manden præsenterede, svarer til type 1 i henhold til Enzi6-klassifikationen. Patienten gennemgik computertomografi for at visualisere strukturen af læsionerne og bestemme deres placering. Undersøgelsen gjorde det også muligt at bestemme graden af indtrængning af fedtmasserne til dybere strukturer. På baggrund af anamnesen, den kliniske status og undersøgelserne blev det besluttet at kvalificere patienten til kirurgisk behandling. Der blev foretaget en kirurgisk resektion af overskydende fedtvæv. I den postoperative periode var der ingen komplikationer, og patientens velbefindende blev vurderet som godt. Patienten forblev under observation i 3 år uden tilbagefald.

Diskussion

Madelungs sygdom blev første gang beskrevet i 1846 af Brodie17 , og i 1888 blev den også beskrevet af Madelung.18 I 1898 offentliggjorde de franske læger Launois og Bensaude19 karakteristika for denne sygdom på grundlag af en gruppe på 65 patienter. Ifølge data for 2012 er der >270 tilfælde af Madelungs sygdom i litteraturen20 . Chen et al21 opsummerede de kliniske data for de tilfælde, der er beskrevet i litteraturen i årene 2000-2015 (tabel 1).

Tabel 1 Oversigt over de kliniske data fra 41 litteraturkilder om Madelungs sygdom fra 2000 til 2015, med komplet materiale om behandling

Madelungs sygdom er fortsat en lidelse med uforklarlig ætiologi og uklar patogenese.1 Fordelingen og typen af adipocytter hos patienter med Madelungs sygdom ligner det brune fedtvæv (BAT) hos spædbørn5,8,11 . Hos patienterne opstår der nye fedtceller i stedet for at øge størrelsen af eksisterende fedtceller.7 Resultaterne af en langtidsundersøgelse, hvor 7 patienter blev observeret over en periode på 12 år, bekræfter hypotesen om, at lipomer, der dannes i sygdomsforløbet, er resultatet af mitokondrielle forstyrrelser i BAT.12,22 Andre forfattere angiver også, at forstyrrelser i proliferation og differentiering af humane BAT-celler ligger til grund for den beskrevne sygdom.1,4,10

Der findes undersøgelser, der afslører forholdet mellem Madelungs sygdom og diabetes, hyperlipidæmi, hypertension eller leversygdom. Overskud af kropsfedtets indflydelse på kroppens stofskifte er dog stadig under diskussion.1 Uanset dette har personer med Madelungs sygdom ofte sameksistens af andre lidelser (figur 3).

Figur 3 Lidelser, der ofte forekommer samtidig med Madelungs sygdom. Noter: Data fra disse undersøgelser. 2,4,9,16,23

Dette bekræftes af det beskrevne tilfælde, hvor patienten viser forekomsten af diabetes, hepatosplenomegali, cirrose og gynækomasti samtidig med Madelungs sygdom. Ud over disse lidelser ses der desuden sensorisk, motorisk og autonom polyneuropati hos ca. 85 % af patienterne med Madelungs sygdom.9,12

En af de vigtigste faktorer for udviklingen af denne sygdom er alkoholmisbrug. Alkohol påvirker de enzymatiske processer i mitokondrierne negativt og forstyrrer den adrenerge lipolyse – det kan være en cofaktor, der inducerer en ændring i antallet og funktionen af β-adrenerge receptorer. Det er sandsynligt, at alkoholmisbrug er årsag til ukontrolleret ophobning af fedtvæv i forskellige dele af kroppen.3,7,11 I det beskrevne tilfælde er der også tale om en langvarig historie med indtagelse af overdrevne mængder alkohol. I litteraturen beskrives kun få tilfælde af Madelungs sygdom uden alkohol i patientens kost.24 Andre mulige risikofaktorer omfatter nikotinmisbrug, stofskiftesygdomme og maligne tumorer.4

Mest sandsynligt er der genetisk prædisponering baseret på matrilineær arv.1,2,4,9 Det er anerkendt, at sygdommen kan nedarves på en autosomal dominerende måde med variabel mitokondrie-DNA-penetration.3,8,10,12

Arkæologiske opdagelser tyder på, at der kan være en nedarvet tendens til Madelungs sygdom – videreført i århundreder – blandt befolkningen af mennesker, der bor i Middelhavsområdet. Dette kan dokumenteres af en statue kendt som Capestrano-krigeren fra det 6. århundrede f.Kr., der blev fundet i Italien. Den viser en imponerende figur med et unikt somatisk aspekt, der er kendetegnet ved store hofter og brede skuldre. Silhuetten af Capestrano-krigeren ligner i høj grad udseendet på en patient med Madelungs sygdom. Denne konvergens kan være tilfældig og kan også indikere det genetiske grundlag for forekomsten af denne sygdom.25

Der er i litteraturen beskrevet et tilfælde af en familiær Madelung-sygdom hos søskende, dvs. hos en 41-årig kvinde og hendes 36-årige bror. Ved molekylære undersøgelser er der påvist mutationer i det lipase-kodende gen hos begge patienter.26 I de hidtil gennemførte undersøgelser er Madelungs sygdom forbundet med punktmutationer i mitokondrie-DNA, hvis gener er vigtige i reguleringen af processer i den lipolytiske vejbane.1,22 Der er også påvist en sammenhæng mellem den beskrevne sygdom og forekomsten af myoklonisk epilepsi og stumper af røde fibre.1 I musklerne hos patienter med Madelungs sygdom findes ofte forekomsten af strålende røde fibre, hvilket indikerer mitokondriel dysfunktion med reduceret cytokrom c oxidase aktivitet.2,10,11

Den lokale defekt af katekolamininduceret lipolyse, adrenale adrenoceptordele og reduktion af inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS) er mulige årsager til Madelungs sygdom. Implikationen af disse processer er øget adipogenese.1,3,9,10 Desuden har nyligt gennemførte molekylære undersøgelser ved hjælp af næste generations sekventering også vist, at der findes genetisk forskellige gener hos patienter med Madelungs sygdom sammenlignet med raske kontroller.1

Diagnosen af Madelungs sygdom er baseret på anamnese, patientens kliniske udseende og resultaterne af billeddannende undersøgelser (Figur 4).

Figur 4 Undersøgelser, der anvendes ved diagnosticering af Madelungs sygdom. Notes: Data fra disse undersøgelser.1,9,13,20

Sygdommen bør adskilles fra morbid fedme, Cushings syndrom, spytkirtelsygdom, lymfom, Froelichs syndrom, angiolipomatose, myxoid liposarcoma, indkapslede lipomer, neurofibromatose og lipomatose hos patienter inficeret med HIV.4,12 Sygdommen udvikler sig hurtigt i de første år, hvorefter progressionen normalt aftager, eller størrelsen af den skabte fedtvævsmasse stabiliseres.3,8

Den terapeutiske tilgang ved Madelungs sygdom er reduceret til palliativ behandling, som omfatter kirurgisk resektion af fedtvævet, fedtsugning eller injektionslipolyse.1-4 Det synes rimeligt at korrigere stofskiftesygdomme og overvægt.3 Alkoholafvænning og vægttab kan være nyttige til at kontrollere sygdommen, men de garanterer ikke hæmning af dens progression.1,3,16 Kirurgiske indgreb er tidskrævende – ofte opdelt i flere faser – på grund af fedtmassens volumen samt deres spredning og infiltration i nabovæv 3,4 Konventionel kirurgi anbefales, især i stærkt vaskulariserede og innerverede områder samt ved overtrædelse af luft- og spiserørets gennemtrængelighed.3,13 Effektiviteten af kirurgisk behandling eller fedtsugning er begrænset.1,14 Det anslås, at næsten 63 % af patienterne oplever recidiv efter kirurgisk resektion af fedtvæv, mens der ved fedtsugning er op til 95 % af patienterne, der oplever recidiv.1,8,16 Efter injektionslipolyse dannes fibrose og adhæsioner. Dette hindrer kirurgisk behandling eller liposuktion ved recidiv af læsioner.11 På trods af hyppige recidiv kan de funktionelle og kosmetiske virkninger, der opnås ved kirurgisk behandling, være tilfredsstillende.4 Desværre er der indtil videre ikke udviklet nogen effektiv farmakoterapi til behandling af Madelungs sygdom. Anvendelsen af salbutamol til adrenergisk stimulering af lipolyse og dermed hæmning af sygdommens progression i større kliniske forsøg viste ikke den forventede effekt.8,12,16

Slutning

Madelungs sygdom er – ud over den essentielle overdrevne ophobning af fedtvæv – karakteriseret ved forekomsten af talrige metaboliske forstyrrelser. I litteraturen beskriver forfatterne bl.a. sameksistensen af kulhydrat-, lipid- eller hormonelle forstyrrelser sammen med den pågældende lidelse. Diagnosen diabetes og unormale niveauer af kønshormoner i det præsenterede tilfælde er bekræftelsen.

Det beskrevne tilfælde bekræfter også den rolle, som et overdrevent alkoholforbrug spiller i sygdommens patogenese. Derimod kan nedsat leverfunktion – som forekommer hos størstedelen af patienterne med Madelungs sygdom – have en større indvirkning på de metaboliske abnormiteter end patologien i fedtvævet alene.

Madelungs sygdom diagnosticeres sjældent, hvilket ikke nødvendigvis skyldes den lave forekomst af denne sygdom, men kan være forbundet med de diagnostiske og terapeutiske vanskeligheder samt med tilgængeligheden af få litteraturrapporter, ofte relateret til individuelle tilfælde.

Samtykke til offentliggørelse

Patienten gav skriftligt informeret samtykke til offentliggørelse af de kliniske detaljer og billeder.

Oplysning

Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i forbindelse med dette arbejde.