Ikke-parasitiske miltcyster

REVISIONSARTIKEL

Non-parasitiske miltcyster

Luis Alberto SchlittlerI; Viviane Weiller DallagasperinaII

IOnkolog, Hospital da Cidade – Passo Fundo – Rio Grande do Sul – Brasilien
IIGraduate, Faculdade de Medicina da Universidade de Passo Fundo- Passo Fundo – Rio Grande do Sul – Brasilien

Korrespondance til

ABSTRACT

Denne artikel giver en oversigt over emnet, med vægt på aktuelle koncepter og håndtering af de pågældende kliniske situationer, især de koncepter, der er relateret til behandling. Der foretages også en omfattende gennemgang af ætiologi og overvågning af patienter med ikke-parasitære miltcyster. Disse rapporter stammer fra større kliniske undersøgelser, der er offentliggjort i den aktuelle medicinske litteratur.

Nøgleord: Milten. Cyster/terapi. Cyster/æologi.

INDLEDNING

De miltlæsioner, der har cystisk præsentation, omfatter en række sygdomme. Vi diskuterer disse ikke-parasitære, som er: de primære eller ægte cyster (epitheliale, epidermoide), pseudocyster (serøse eller hæmorrhagiske), vaskulære cyster (postinfarkt, peliose) og cystiske neoplasmer (hæmangiom, lymfangiom, lymfom og metastaser).

Splenic cyster er hyppigere i andet og tredje årti af livet, men de kan forekomme i andre aldersgrupper1,2.

I 1829 var Andral ansvarlig for den første beskrivelse af en ikke-parasitisk cyste i milten3. Robbins (1978) gennemgik en serie på 42.327 obduktioner over 25 år og fandt 32 patienter med miltcyster. Efterfølgende er der blevet rapporteret om isolerede tilfælde, og i 1978 blev ca. 600 tilfælde bekræftet i litteraturen4,5.

Splenens anatomi og fysiologi

Milens størrelse og konfiguration varierer. Typiske parametre omfatter dimensioner på 12 x 7 x 4 cm og en vægt på 150 gram (interval 100-200 gram) og et anatomisk forhold til bunden af mavesækken, den øverste pol af venstre nyre og halen af pancreas6.

Milten har sit udspring i den indre kapsel og opdeler kroppen i rum, der består af et net af lymfefollikler og reticuloendothelceller (hvide celler), der er gennemsat med blodkar6.

Milten spiller en vigtig rolle i hæmatopoiese, immunfunktion og beskyttelse mod infektioner og maligne sygdomme6,7. Miltens vigtigste hæmatologiske funktion er at fungere som et filter, der fjerner brugte erytrocytter, leukocytter og ældre trombocytter fra blodbanen. Dens hæmatopoietiske funktion opstår næsten udelukkende i fosterlivet8.

Miltens immunologiske funktion er kompleks. Kort sagt fjernes indkapslede bakterier og parasitter fra blodbanen, der dannes et cellulært respons på infektion, og der produceres antistoffer mod sygdommen8.

Klinisk præsentation

De fleste cyster er asymptomatiske og diagnosticeres tilfældigt under abdominal billeddannelse. Antallet af diagnosticerede miltcyster er stigende, sandsynligvis på grund af det store antal radiologiske undersøgelser, der i dag udføres9.

Store miltcyster (større end 8 cm) kan forårsage smerter og vægtfornemmelse i venstre hypochondrium, enten ved udspilning af miltkapslen eller ved kompression af tilstødende strukturer10,11. Symptomerne på kompression på de omkringliggende organer, såsom kvalme, opkastning, flatulens og diarré opstår gradvist. I nogle tilfælde kan virkningen på det kardiorespiratoriske system forårsage pleuritiske smerter, dyspnø og vedvarende hoste4,10,12.

Mange sygdomme, der påvirker milten, har et lignende udseende på billeddannende undersøgelser. Derfor bliver anamnesen meget vigtig for at bidrage til at reducere antallet af unødvendige undersøgelser og diagnostiske hypoteser. Hvis der fortsat er en diagnostisk usikkerhed, er perkutan biopsi nyttig til afklaring.

Klassifikation

Splenic cyster blev klassificeret af Martin13: Type I (primær eller reel) – er cyster med epithelkapsel, som enten kan være parasitære eller ej. Ikke-parasitiske type I cyster kan være medfødte, vaskulære eller neoplastiske; og type II (sekundære eller pseudocyster)14 , som ikke har nogen kapsel. Ud fra et radiologisk synspunkt er det normalt umuligt at skelne mellem primære og sekundære cyster.

Kongenitale cyster (epitheliale)

Kongenitale miltcyster eller epithelcyster udgør ca. 25 % af de ægte miltcyster11,13, diagnosticeres primært hos børn og unge voksne og er normalt solitære.

Og selv om den nøjagtige mekanisme for deres ætiologi, patogenese og udvikling stadig er ukendt, omfatter foreslåede mekanismer: involution af pluripotente celler fra miltparenkymet under udviklingen med efterfølgende pladeformet metaplasi; oprindelse fra endothelceller eller peritonealt coelomisk mesothelium.

Om mikroskopisk analyse er der normalt en stor, glat, indkapslet cyste og lejlighedsvis trabekulae eller septa15,16. Mikroskopisk er cysten indvendigt beklædt med kolumnar-, kuboid- eller pladeepithel. De kan underinddeles i dermoide, mesotheliale og epidermoide cyster14,17.

Usuelt er medfødte miltcyster asymptomatiske og har en god prognose. I nogle tilfælde kan de blive symptomatiske på grund af størrelsesforøgelse sekundært til traume, blødning i cystevæggen med en stigning i osmolaliteten af cystevæske eller tilstedeværelsen af stomata i cystevæggen.

Dermoide cyster

Disse cyster er ekstremt sjældne, og der er kun få tilfælde rapporteret i litteraturen. De kan indeholde hudtilbehør og pladeepitel i det indre14 , og deres eksistens er anfægtet18 , fordi mange af disse cyster indeholder veldifferentieret væv. I ektopisk placering kan de betragtes som benigne teratomer19,20. Desuden har de det samme histologiske udseende som ovarie dermoide cyster, der stammer fra primordiale kimceller19,20.

Pseudocyster

De kaldes pseudocyster, fordi de ikke har kapsel21. De svarer til ca. 75 % af de parasitære cyster i milten. De er sekundære til traume, infektion eller infarkt, idet traume er den mest almindelige ætiologiske faktor. De fleste er solitære og asymptomatiske.

De menes at være det sidste stadium af organiseringen af et intrasplenisk hæmatom16,21,22. En fjern anamnese af traume i øvre venstre kvadrant kan ofte verificeres.

Makroskopisk er de for det meste mindre end egentlige cyster og kan indeholde interne rester. Mikroskopisk set består disse cyster af tæt fibrøst væv, ofte forkalkede, uden epithelforing. De indeholder en blanding af blod og affaldsstoffer i deres indre14.

Det udseende, der fremtræder på billeddannelsesundersøgelser, ligner ægte cyster, med en tæthed, der varierer med mængden af protein og fibrin i det indre22. Nogle kan briste spontant, idet 70 % af bruddene opstår i løbet af de to uger efter traumer og 90 % inden for den første måned. Intervallet mellem traume og bristning kaldes “latent periode “23. Nogle pseudocyster vokser i størrelse spontant eller efter nye lokale traumer.

Vaskulære cyster

Peliose

Peliose er en sjælden sygdom, der er karakteriseret ved flere blodfyldte cyster, der er placeret inde i parenkymet i solide organer, hovedsagelig i leveren. Udelukkende miltpeliosis er et meget sjældent fænomen. Sygdommen er mere almindelig hos mænd24 26.

Selv om patienterne normalt er asymptomatiske, kan peliose blive en potentielt dødelig tilstand, da der kan forekomme spontan bristning af organet27. Hvis diagnosen bekræftes, bør yderligere undersøgelser overvejes for at påvise tilstedeværelsen af sygdom i andre organer28.

Det blev oprindeligt antaget, at peliose udelukkende forekom i de organer, der hører til det mononukleære fagocytære system, dvs. lever, milt, knoglemarv og lymfeknuder28. Andre organer som lunger, nyrer og biskjoldbruskkirtler kan dog også fremme den24. Mange ætiologiske agenser er blevet associeret med forekomsten af peliose28 30, såsom toksiner (herunder kronisk alkoholisme), kortikosteroider, orale præventionsmidler, tamoxifen, azathioprin og androgener.

HIV-positive patienter kan have opportunistiske infektionssygdomme som en ætiologisk faktor31,32. Infektiøse agenser som hepatitis B- eller C-vira, Staphylococcus aureus og tuberkulose kan fremhæves28-33. Multipel myelom, Waldenstrom’s makroglobulinæmi og andre maligniteter som Hodgkins sygdom, hepatom og seminom blev også relateret til ætiologien af denne sygdom30,33.

Den identifikation af peliosis kan normalt ske makroskopisk ved operation eller under radiologisk undersøgelse. Miltens overflade kan være knudret26; talrige cyster med deres hulrum fyldt med blod findes ved snitning af prøven25. Arterier stikker lejlighedsvis ud i cysternes lumen. Dette kan være medvirkende til, at sygdommen er dødelig. På CT ses den som en hypodense cyste, der ikke forårsager nogen masseeffekt.

Læger bør være opmærksomme på spontan bristning af milten, især i tilfælde af antikoagulation eller trombolyse. I litteraturen er der ingen indikation for kirurgisk udforskning af patienter, hos hvem diagnosen var tilfældig miltpeliose. Patienterne bør opfordres til at afholde sig fra at udøve højrisikoaktiviteter, f.eks. kontaktsport. Det synes klogt at undgå orale præventionsmidler. I tilfælde af visceral ruptur bør der foretages akut splenectomi27.

Cystiske neoplasmer: Hæmangiom, lymfangiom, lymfom og metastaser

Lymfom

Primært miltlymfom udgør 1-2% af linfomer1,2,4. Der er rapporteret ca. 60 tilfælde indtil 19834.

Angiom

Den mest almindelige type miltcystisk neoplasme er blodkar- (hæmangiom) eller lymfekar- (lymfangiom) angiom. Miltehæmangiomer kan være kapillærer eller kavernøse34 , hvor kapillærerne for det meste består af blodkar, der er i overensstemmelse med kapillærens normale kaliber, og kavernøse hæmangiomer består af blodkar med større kaliber35. Lymfhangiomer i milten er ofte kavernøse36,37. Angiomerne betragtes som medfødte, da de normalt er til stede ved fødslen35,36.

De cystiske tumorer (f.eks. cystadenomer) stammer fra epithelceller, som regel kirtelceller38.

I tilfælde af hæmangiomer kan det cystiske hulrum indeholde blod. Vægbeklædningen består af endothelium, dvs, den normale foring af oprindelseskarrene, hvilket blev påvist ved positiv immunhistokemisk farvning med antistoffer mod faktor 8 (endothelantigen) og ved negativ farvning med antistoffer mod keratin (epithel- og mesothelantigen)38.

Metastaser

Spleniske metastaser af solide tumorer forekommer i den terminale fase af sygdommen, hvorfor de sjældent har en indikation for resektion. Tumorer, der stammer fra æggestokke, lunge, bryst, mave, hud og tyktarm, kan påvirke milten39. Antallet af tilfælde af isolerede miltmetastaser er mindre end 25 i verdenslitteraturen.

Læsionerne kan være solide eller cystiske; på ultralyd viser de varierende grader af ekkogenicitet, men er generelt hypoekkogene40. På computertomografi (CT) fremstår de typisk hypodense. På magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) er de overvejende hypointense på T1-vægtede billeder og hyperintense på T2-vægtede billeder. MRI er mere præcis til diagnosticering af miltmetastaser med nekrotisk eller hæmoragisk indhold, som vil vise heterogene billeder40.

Differentialdiagnostik

Når en knude påvises i øvre venstre kvadrant af abdomen, er det nødvendigt at udelukke sygdomme, der er forbundet med splenomegali, som mononukleose, hæmolytisk anæmi, kronisk leukæmi, kollagensygdomme og leversygdomme, der forårsager portal hypertension41.

Billeddannende undersøgelser

Det er vanskeligt at skelne mellem ægte og falske cyster både radiologisk og histologisk.

Et almindeligt abdominal røntgenbillede kan afsløre en masse, som kan være forkalket, i venstre øvre kvadrant.

Ultralyd kan i de fleste tilfælde skelne mellem solide og cystiske læsioner. Typisk fremstår miltcysten på ultralyd som en homogen, ekkofrie masse med tynde vægge. Septationer, uregelmæssige vægge eller et heterogent mønster af intern ekkogenicitet, med debris eller blødning og perifere hyperechoiske foci med posteriore akustiske skygger på grund af forkalkninger i væggen, kan ses i en kompleks cyste. Forkalkninger er nyttige til at skelne cyster fra andre årsager til splenomegali4,9,11. En epidermoid cyste har et komplekst mønster med uregelmæssighed og fortykkelse af den bageste væg forårsaget af epitheliale trabekler med perifere og interne ekkoer i det indre som følge af tilstedeværelsen af blodpropper11,42.

Milten er normalt heterogen på TC, især i kontrastfasen. Det postuleres, at årsagen til denne heterogenitet skyldes de histologiske træk ved organets vaskulære system med forskellige blodgennemstrømningshastigheder i den røde pulpa43. Man skal være forsigtig for at undgå fejlfortolkning af denne heterogenitet.

Cystiske læsioner på CT er sfæriske, veldefinerede, med en attenuation svarende til vands attenuation og med en tynd eller umærkelig kapsel42 (figur 1). I en serie blev der fundet cystevægstrabekulering eller perifere septationer i 86 % af de ægte cyster og i 17 % af de falske cyster43. Der var også vægforkalkning i 14% af de ægte cyster og i 50% af de falske cyster42.

Den miltære cyste kan indeholde områder med høj tæthed som følge af blødning, forøgelse af proteinindholdet eller purulent materiale. Denne høje tæthed kan forekomme i op til 33% af pseudocysterne.

Computertomografi er mere følsom end ultralyd ved identifikation af septa (hyppigere i ægte cyster) eller forkalkninger (hyppigere i falske cyster)44.

I MRI er cysten hypointense på T1-vægtede billeder, med stærkt hyperintense billeder på T2, med signalintensitet lig med vand uden forstærkning efter kontrastinjektion. Afhængigt af cysteindholdet kan signalintensiteten på T1 dog være øget (hæmorrhagisk cyste), mens signalintensiteten på T2 forbliver forhøjet42.

Angiografi kan være nyttig til at skelne en miltcyste, som normalt er avaskulær, fra en solid malign masse (lymfom, sarkom), som normalt er vaskulariseret og har et desorganiseret mønster43.

Behandling

Laparotomi med splenectomi har været den foretrukne metode til behandling af mange miltcyster11. I dag har mere konservative kirurgiske procedurer en bredere anvendelse, især hos børn og unge voksne, for at undgå alvorlige postoperative infektioner17.

På grund af den øgede risiko for komplikationer bør miltcyster med en diameter på mere end 4-5 cm behandles kirurgisk10,12, da konservative behandlingsmuligheder, såsom perkutan aspiration eller sclerose, ikke giver god kontrol på lang sigt11. Nogle undersøgelser har vist, at sclerose af miltcyster med alkohol var en succes for små læsioner (op til 11 mm), men ikke for store44.

Behandlingsmulighederne er: delvis splenectomi, total cystektomi, marsupialisering eller dekapsulering af cyster, med adgang enten ved laparotomi eller laparoskopi11,12,43. Partiel splenectomi defineres som den operation, der bevarer mere end 25 % af miltparenkymet, (minimum af væv for at bevare immunforsvaret uden at øge risikoen for cysterekidiv)11.

Laparoskopisk partiel splenectomi kan udføres sikkert14, 20. Denne procedure anbefales, hvis cysten er overfladisk og er placeret ved miltens poler på grund af øget risiko for recidiv11. Incisionen af miltkapslen og hæmostase udføres med elektronisk kauteri eller monopolar saks11,12. En mere konservativ fremgangsmåde ville være cystotomi, men denne teknik er stadig under udvikling, da det ikke er sikkert, hvor meget væv omkring læsionen, der skal reseceres for at forhindre recidiv, der skal fjernes 12.

De vigtigste komplikationer, der er forbundet hermed, omfatter infektion, ruptur og blødning 10,12,42.

Sluttanker

Splenic cyster større end 5 cm eller symptomatiske bør behandles kirurgisk, idet man forsøger at bevare så meget miltparenkym som muligt. Hvis cysten er meget stor og næsten helt dækket af parenkym eller placeret i milt hilum, anbefales total splenectomi, da der er risiko for intraktabel blødning. Delvis splenectomi er en acceptabel procedure i de fleste andre tilfælde. Den laparoskopiske tilgang synes at være en sikker procedure med alle fordelene ved minimalt invasiv kirurgi.

1. Mielle V, Galluzo M, Cortese A, Bellussi A, Valenti M. Diagnostisk billeddannelse af miltcyster hos børn. Radiol Med. 1998; 95: 62-5.

2. Tsakayannis DE, Mitchell K, Mitchell K, Kozakewich HP, Shamberger RC. Bevaring af milt ved behandling af epidermoide cyster i milten hos børn. J Pediatr Surg. 1995; 30: 1468-70.

3. Andral G. Precis d’Anatomic Pathologique, 1a Ed. Gabon. 1829;432.

4. Labruzzo C, Haritopoulos KN, El Tayar AR, Hakim NS. Posttraumatisk cyste i milten: en case report og gennemgang af litteraturen. Int Surg. 2002;87(3): 152-6.

5. Robbins FG, Yellin AE, Lingua RW, Craig JR, Turrill FL, Mikkelsen WP. Epidermoide cyster i milten. Ann Surg. 1978; 187(3): 231-5.

6. Rabushka LS, Kawashima A, Fishman EK. Billeddannelse af milten: CT med supplerende MR-undersøgelse. Radiographics. 1994;14(2):307-32.

7. Morgenstern L, Shapiro SJ. Teknikker til bevarelse af milt. Arch Surg. 1979;114(4):449-54.

8. Guzzetta PC, Ruley EJ, Merrick HFW, Verderese C, Barton N. Elektiv subtotal splenectomy. Indikationer og resultater hos 33 patienter. Ann Surg. 1990;211(1):34-42.

9. Robertson F, Leander P, Ekberg O. Radiologi af milten. Eur Radiol. 2001;11(1):80-95.

10. Trompetas V, Panagopoulos E, Priovolou-Papaevangelou M, Ramantanis G. Giant benign true cyst of the milt with high serum level of CA 19-9. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14(1):85-8.

11. Hansen MB, Møller AC. Cyster i milten. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2004; 14: 316-22.

12. Till H, Schaarschmidt K. Delvis laparoskopisk dekapsulering af medfødte miltcyster. En evaluering på mellemlang sigt beviser effektiviteten hos børn. Surg Endosc. 2004;18(4):626-8. Epub 2004 Mar 19.

13. Martin JW. Medfødte miltcyster. Am J Surg. 1958;96(2):302-8.

14. Giovagnoni A, Giorgi C, Goteri G. Tumorer i milten. Cancer Imaging. 2005;5(1):73-7.

15. Henry K, Symmers W. Systemisk patologi. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone; 1992. s. 574-603.

16. Kawashima A, Fishman E. Benigne miltelæsioner. In: Gore RM, Levine MS, Laufer I, Eds. Textbook Of Gastrointestinal Radiology. Philadelphia, Pa: Saunders. 1994; 2251-99.

17. Heidenreich A, Canero A, Di Pasquo A. Laparoskopisk tilgang til behandling af en primær miltcysten. Surg Laparosc Endosc. 1996; 6: 243-46.

18. Rappaport H. Tumorer i det hæmatopoietiske system. In: Atlas of Tumor Pathology. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1966. s. 388-97.

19. Robbins SL, Cotran RS. Tumorer i lymfekræft. In: Robbins Pathologic Basis Of Disease. 2nd Ed. Philadelphia, Pa: Saunders. 1979;1287.

20. Robbins SL, Cotran RS. Sygdomme i hvide blodlegemer, lymfeknuder og milt. In: Robbins Pathologic Basis Of Disease. 2nd Ed. Philadelphia, Pa: Saunders. 1979:142-3.

21. Dachman AH, Ros PR, Murari PJ, Olmsted WW, Lichtenstein JE. Ikke-parasitiske miltcyster: en rapport om 52 tilfælde med radiologisk-patologisk korrelation. AJR Am J Roentgenol. 1986;147(3):537-42

22. Eshaghi N, Ros PR. Billeddannelse af miltmasser. Contemp Diagn Radiol. 1989;12(1):1-6.

23. Sinha PS, Stoker TAM, MChir A. Traumatisk pseudocyst i milten. J R Soc Med. 1999;92(3):450-2.

24. Katkhouda N, Mavor E. Laparoskopisk splenectomi. Surg Clin North Am. 2000;80(4):1285-97.

25. Tada T, Wakabayashi T, Kishimoto H. Peliosis of the milt. Am J Clin Pathol. 1983;79(6):708-13.

26. Lacson A, Berman LD, Neiman RS. Peliose i milten. Am J Clin Pathol. 1979; 71(5): 586-90.

27. Kohr RM, Haendiges M, Taube RR. Peliosis of the milt: en sjælden årsag til spontan miltruptur med kirurgiske konsekvenser. Am Surg. 1993; 59(3):197-9.

28. Tsokos M, Erbersdobler A. Patologi ved peliosis. Forensic Sci Int. 2005; 149: 25-33.

29. Gábor S, Back F, Csiffáry D. Peliosis lienis: ualmindelig årsag til brud på milten. Pathol Res Pract. 1992;188(3):380-2; diskussion 382-3.

30. Fidelman N, LaBerge JM, Kerlan RK Jr. SCVIR 2002 Film Panel Case 4: assiv intraperitoneal blødning forårsaget af peliosis hepatis. J Vasc Interv Radiol. 2002;13(5):542-5.

31. Slater LN, Welch DF, Min KW. Rochalimaea henselae forårsager bacillær angiomatose og peliosis hepatis. Arch Intern Med. 1992;152(3):602-6.

32. Gushiken FC. Peliosis hepatis efter behandling med 2-chloro-3′-deoxyadenosin. South Med J. 2000;93(6):625-6.

33. Celebrezze JP Jr, Cottrell DJ, Williams GB. Spontan miltruptur som følge af isoleret miltpeliosis. South Med J. 1998; 91(8): 763-4.

34. Dighiero G, Charron D, Debre P, Le Porrier M, Vaugier G, Follezou JY, et al. Identifikation af en ren miltform af kronisk lymfatisk leukæmi. Br J Haematol. 1979;41(2):169-76.

35. Mirilas P, Mentessidou A, Skandalakis JE. Milcyster: er der så mange typer? J Am Coll Surg. 2007;204(3):459-65.

36. Dachman AH, Ros PR, Murari PJ, Olmsted WW, Lichtenstein JE. Ikke-parasitiske miltcyster: en rapport om 52 tilfælde med radiologisk-patologisk korrelation. AJR Am J Roentgenol. 1986;147(3):537-42.

37. Brown BC. Patologi af milten. Probl Gen Surg. 1990;7(1):48-68.

38. Morgenstern L. Ikke-parasitære miltcyster: patogenese, klassifikation og behandling. J Am Coll Surg. 2002;194(3):306-14.

39. Marymont JH, Gross S. Mønstre for metastaserende kræft i milten. Am J Clin Pathol. 1963;40(1):58-66.

40. Berge T. Metastaser i milten. Hyppigheder og mønstre. Acta Pathol Microbiol Scand A. 1974;82(4):499-506.

41. Knudson P, Coon W, Schnitzer B, Liepman M. Splenomegali uden en tilsyneladende årsag. Surg Gynecol Obstet. 1982;155(5):705-8.

42. Ramani M, Reinhold C, Semelka RC, Siegelman ES, Liang L, Ascher SM, et al. Splenic hemangiomas and hamartomas: MR-billeddannelseskarakteristika for 28 læsioner. Radiology. 1997;202(1):166-72.

43. Ohtomo K, Fukuda H, Mori K, Minami M, Itai Y, Inoue Y. CT- og MR-scanning af milthamartom. J Comput Assist Tomogr. 1992;16(3): 425-8

44. Anon R, Guijarro J, Amoros C, Gil J, Bosca MM, Palmero J, Benages A. Congenital splenic cyst treated with percutaneous sclerosis using alcohol. Cardiovasc Intervent Radiol. 2006;29(4):691-3.

Korrespondance til:
Viviane Weiller Dallagasperina
Arbejdet er udført på onkologisk afdeling på Hospital da Cidade
Passo Fundo – Rio Grande do Sul – Brasilien.
E-mail: [email protected]

Fremsendt 21/08/2009
Accepteret til offentliggørelse 28/10/2009
Interessekonflikter: ingen
Interessekonflikter: ingen