Hvad gør oral candidiasis til en tilbagevendende infektion? A Clinical View

Abstract

Klinisk oral Candida-infektion (candidiasis) er en af de almindelige infektioner i mundslimhinden, og behandlingen af den er normalt frustrerende på grund af enten behandlingssvigt eller recidiv. Historisk set er oral candidiasis blevet stemplet som sygdom af syge. Den mislykkede behandling af oral candidiasis kan skyldes enten forkert diagnose, manglende identifikation (eller korrektion) af de(n) underliggende prædisponerende faktor(er) eller upræcis ordination af svampemidler. Manglende korrekt behandling af oral candidiasis vil føre til persistens af svampecellen i mundhulen og dermed til gentagelse af infektionen. Den mundhygiejniske behandler bør være opmærksom på disse faldgruber for at kunne håndtere oral candidiasis med succes.

1. Introduktion

Oral candidal kolonisering og candidiasis har for nylig fået øget opmærksomhed fra både sundhedsplejersker og forskere, især efter fremkomsten af humant immundefektvirus (HIV) infektion og den udbredte brug af bredspektret antibiotika og immunosuppressiv behandling . Slægten Candida omfatter mere end 150 arter, som er vidt udbredt i miljøet. Viden om, at størstedelen af arterne ikke kan leve ved menneskets kropstemperatur forklarer, hvorfor mundhulen kun er koloniseret med et begrænset antal Candida-arter.

Candida-arter udgør en del af den orale uskadelige kommensalflora hos ca. 2-70 % af den almindelige befolkning, men er ansvarlige for at forårsage infektion, hvis værtens immunbarrierer overtrædes enten på lokalt eller systemisk niveau . Candida albicans er den art, der er hovedansvarlig for oral candidiasis, som er den mest almindelige svampeinfektion hos mennesker, især hos børn og ældre. Det er ikke ualmindeligt at opleve et tilbagefald af den orale candidainfektion efter nogen tid med svampedræbende behandling, hvilket er frustrerende og skuffende for både klinikeren og patienten. I en undersøgelse anslås det, at ca. 20 % af patienterne med oral candidose oplever tilbagefald af infektion, og i ca. 30 % af disse tilbagefald var det andet isolat et andet end det isolat, der var ansvarlig for den første infektionsepisode . Dette rejser spørgsmålet om, hvorvidt “tilbagefaldet” er en anden infektion eller skyldes “vedvarende” Candida-celler.

Hvis den overfladiske orale candidainfektion ikke blev håndteret godt i alvorlig immunosuppression, kan patienten blive modtagelig for spiserørsspredning af infektionen eller for den potentielt dødelige systemiske candidæmi . Derfor er det vigtigt, at den orale candidainfektion diagnosticeres nøjagtigt og håndteres hensigtsmæssigt for at undgå gentagelse eller systemisk spredning. Denne artikel diskuterer de forskellige årsager, der fremmer gentagelse eller mislykket behandling af oral candidiasis.

2. Oral Candida “Carriage” versus “Infection”

Den blotte isolering af en af Candida-arterne fra mundhulen hos en person uden tilstedeværelse af kliniske tegn og symptomer på infektion beskrives som “Candida carriage”. De epidemiologiske undersøgelser har vist, at begrænsede Candida-arter var i stand til at kolonisere munden (og andre kropsoverflader såsom hud, vagina og gastrointestinal mucosa) hos mennesker. De almindeligt isolerede arter er Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis og C. krusei og i mindre omfang C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. kefyr, C. guilliermondii, C. parapsilosis og C. lipolytica . Kun de tre førstnævnte er almindeligt isoleret fra orale kliniske infektioner. Candida albicans er den art, der hyppigst forekommer i forbindelse med sundhedspersoner og infektioner. Slægten Candida er en meget heterogen gruppe af gærlignende svampe, som adskiller sig markant fra hinanden i deres biokemiske, morfologiske og genetiske sammensætning. Dette forklarer forskellene i deres evne til at fremkalde infektion . Det er imidlertid stadig uklart, hvorfor kun nogle individer bliver “bærere” og med et meget varierende antal kolonier, selv om Candida-arter er allestedsnærværende i naturen. Ligeledes er det endnu ikke præcist fastlagt, hvad der bestemmer, at visse arter koloniserer mundhulen fortrinsvis.

Kandidaternes adhæsion til mundslimhinden har længe været anerkendt som det afgørende skridt i koloniserings- og infektionsprocessen. Denne adhæsionsproces er kompleks og multifaktoriel. Det faktum, at både Candida og epitelcellens overflade er negativt ladede, betyder, at der er afvisende kræfter, der forsinker deres adhæsion. Der er dog også andre tiltrækkende kræfter såsom Lifshitz-van der Waals-kræfter, hydrofobiske interaktioner og Brownske bevægelseskræfter. Summen af disse uspecifikke kræfter er afgørende for, om den indledende uspecifikke adhæsion mellem svampe- og epitelceller vil blive etableret. Når de frastødende kræfter er blevet overvundet, etableres candidacellernes adhæsion til epitelcellerne mellem specifikke “adhæsioner” på svampecellens overflade og “ligander” på epitelcellens overflade . Candida-cellernes evne til at klæbe sig fast er imidlertid generelt koncentrations- og arts-/stamafhængig. Desuden kan visse miljøfaktorer, som f.eks. spyt og interaktion med andre mikrobielle floraer, påvirke denne adhæsion . Variabiliteten af disse faktorer mellem individer kan til dels være afgørende for, hvem der bliver Candida-bærere. Når først oral Candida-adhærens til mundslimhinden er blevet etableret, er kolonisering og vækst obligatoriske for organismens persistens på overfladen. Efterfølgende vil klinisk infektion blive tydelig, når immunsystemets integritet er brudt enten på lokalt eller systemisk plan, hvilket udgør risikofaktorer (prædisponerende faktorer) for oral candidiasis. Selv om C. albicans er den sygdomsfremkaldende organisme i de fleste tilfælde af oral candidiasis, kan C. krusei forårsage infektion hos alvorligt immunsvækkede patienter og C. glabrata hos patienter, der modtager strålebehandling . Nye arter, såsom C. dubliniensis og C. inconspicua, er blevet genkendt hos HIV-inficerede patienter .

I klinisk praksis er to test afgørende for at diagnosticere oral candidiasis. Mundsvaber, der er udtaget fra læsionen, dyrkes normalt på det selektive medium, f.eks. Sabouraud’s agar, og inkuberes aerobt i ca. 48 timer. Dette kombineres med oral smear-test og direkte mikroskopi efter hurtig farvning. Candida-arter farves dårligt med hæmatoxylin og eosin; derfor anvendes farvning med periodisk syre-Schiff (PAS), Gridley-farve eller Gomori methenamin-sølvfarve (GMS) . Det er almindeligt klinisk accepteret, at kombinationen af tilstedeværelsen af de kliniske tegn, der tyder på oral candidiasis, og positive resultater af svaber- og udstrygningstest er bekræftende for den kliniske candidainfektion.

3. Faktorer, der er forbundet med recidiv eller recidiv af oral candidiasis

3.1. Manglende identifikation af prædisponerende faktor(er)

Overgangen af den uskadelige kommensale Candida til patogene organismer kan være forbundet med organismens virulensegenskaber som f.eks. den, der er tydelig i C. albicans . Ikke desto mindre er det generelt accepteret, at værtsfaktorerne (tabel 1) er af større kritisk betydning for udviklingen af sygdomstilstanden. Historisk set blev dette bemærket af den antikke græske læge Hippokrates (460-370 f.Kr.), som beskrev oral candidiasis som “sygdoms sygdom af syge”.”

En undersøgelse har vist, at ca. 30 % af lægerne indrømmede, at de ville ordinere nystatin mod oral trøske hos spædbørn på anmodning fra plejepersonalet uden at undersøge patientens mundhule eller identificere risikofaktorerne . Forudsat at den oprindelige kliniske diagnose var korrekt, kan manglende behandling af risikofaktorer føre til gentagelse af infektionen. I denne henseende rapporterede Gibson et al. om 10 patienter, der led af recalcitrant eller tilbagevendende oral candidiasis, hos hvem diabetes mellitus ikke var diagnosticeret.

Chronisk hyperplastisk candidiasis viser sig typisk som en homogen eller spættet hvid læsion almindeligvis på buccalslimhinden eller tungens laterale kant. Den har en stærk sammenhæng med tobaksrygning ud over de andre velkendte risikofaktorer. Fuldstændig opløsning synes at være afhængig af rygestop ud over de andre terapeutiske foranstaltninger.

Somme patienter kan have mere end én prædisponerende faktor samtidig. Derfor bør hele sættet af prædisponerende faktorer tages i betragtning i træningen for en patient med oral candidiasis. En almindelig fejlbehandling er, at når først en prædisponerende faktor er identificeret, følger den behandlende tandlæge måske ikke op på andre faktorer, hvilket kan føre til utilfredsstillende behandling og persistens af infektionen. Nogle prædisponerende faktorer er dog stadig langt fra kontrolleret, f.eks. HIV-infektion, maligne sygdomme og vedvarende brug af immunosupprimerende midler, f.eks. hos organtransplanterede eller patienter med autoimmune sygdomme. Behandling af oral candidiasis i disse situationer kræver anvendelse af systemiske svampemidler (fluconazol eller clotrimazol), efterfulgt af profylaktisk svampemiddelbehandling .

3.2. Forkert diagnose

Oral candidiasis kan blive overset. Atrofisk erythematøs tunge forbundet med smerter og brændende fornemmelse (atrofisk glossitis) kan være manifestationer af hæmatin- eller ernæringsmangel, såsom vitamin B12-, folinsyre- eller jernmangel , og kan undertiden behandles som sådan. Disse tegn og symptomer har også en høj sandsynlighed for at være en Candida-induceret læsion (dvs. akut erytematøs candidiasis) . I dette tilfælde kan der ikke forventes en fuldstændig løsning uden iværksættelse af svampedræbende behandling, ud over håndtering af mangeltilstanden.

På den anden side vil nogle orale læsioner, der fejlagtigt er diagnosticeret som oral candidiasis, ikke kunne behandles med svampedræbende midler uden held. Kiat-Amnuay og Bouquot rapporterede et tilfælde af oral friktionskeratose hos et ammet spædbarn (breast-feeding keratosis), som blev fejldiagnosticeret som trøske og derfor ikke reagerede på gentagen antifungal behandling. Det er forfatternes erfaring, at nogle tandlæger ordinerer orale svampemidler til behandling af ikke-kandidiasis-læsioner som f.eks. geografisk tunge eller tilbagevendende aphthous stomatitis.

3.3. Ufuldstændig udryddelse af Candida-celler

Fuldstændig udryddelse af den forårsagende Candida, ikke kun fra læsionen, men også fra infektionsreservoiret, er en væsentlig del af behandlingen. For eksempel er kilden til patogener i Candida-associeret angulær cheilitis almindeligvis indersiden af munden . Derfor er svampeudryddelse fra den kliniske læsion ved kun at anvende aktuelle svampedræbende midler på mundvinklerne utilstrækkelig behandling.

Det er blevet bevist, at ved Candida-associeret protesestomatitis udgør protesens pasflade infektionsreservoiret, hvor gærcellerne er fanget i uregelmæssigheder i protesebase- eller protesebeslagsmaterialer . Derfor vil en udryddelse af gæren fra den betændte palatale slimhinde uden at desinficere protesen føre til fornyet infektion. I denne forbindelse bør der tages hensyn til kost og andre proteserelaterede faktorer, såsom god proteshygiejne og afståelse fra at bære proteser dag og nat . Medmindre patienten bliver oplyst om hygiejne og brug af proteser, og hvis protesen ikke er korrekt tilpasset, vil stomatitis vende tilbage, når den svampedræbende behandling afbrydes .

3.4. Utilstrækkelig patientinstruktion om svampedræbende behandling

Nystatin og amphotericin B, de polyene svampedræbende midler, som først blev udviklet i slutningen af 1950’erne, er stadig hovedhjørnestenen i behandlingen af oral candidiasis. De findes i forskellige formler, f.eks. pastiller, sugetabletter, suspensioner, troches, suppositorier og tabletter med overtræk. Manglende instruktion af patienten om brugen af lægemidlet kan føre til suboptimale resultater. F.eks. absorberes nystatin og amphotericin B ikke fra mave-tarmkanalen, hvis de indtages oralt, men de virker topisk . Slugning af tabletter eller pastiller i stedet for at sutte eller opløse dem i munden er ineffektivt til behandling af oral candidiasis.

Topiske svampemidler skal anvendes regelmæssigt og i længere tid for at sikre fuldstændig eliminering af svampen og løsning af sygdommen. Det er en almindeligt klinisk accepteret regel, at patienten skal bruge nystatin eller topisk amphotericin B dobbelt så lang tid, som der er behov for for at løse de kliniske tegn på infektion. På grund af smagsintolerance over for nystatin og amphotericin B og den relativt lange behandlingstid kan patientens overholdelse af topiske svampemidler blive kompromitteret . Hvis patienten ikke instrueres om behandlingsvarigheden, kan det føre til for tidligt ophør af behandlingen og efterfølgende tilbagefald af infektionen.

3.5. Candida biofilm

Candida findes i mundhulen i to forskellige former, som flydende planktoniske celler (blastoporer, blastoconidier) og/eller i en organiseret biofilm. Biofilm er defineret som et struktureret mikrobielt samfund, der er fastgjort til en overflade og omgivet af en selvproduceret ekstracellulær matrix . Biofilm findes på levende væv som f.eks. slimhindeoverflader eller på abiotiske overflader som f.eks. implanteret medicinsk udstyr, intravaskulære katetre og mundproteser. Generelt er C. albicans biofilm på abiotiske overflader forbundet med øget lægemiddelresistens sammenlignet med planktoniske celler . Den lavere toksicitet af klinisk anvendte svampemidler, såsom amphotericin B og fluconazol, over for biofilmceller skyldes ekstracellulær matrix adsorption af lægemidler og dannelse af “persisterende” celler . To komponenter i den ekstracellulære matrix, nemlig β-glucan og ekstracellulært DNA, fremmer biofilmresistens over for flere svampemidler . Kostvaner kan påvirke svampes modstandsdygtighed over for svampemidler i biofilm, da biofilm på akryloverflader, der udsættes for sukkerstoffer, viste højere Candida-tal, fosfolipaseaktivitet og øget produktion af ekstracellulær matrixstof (metabolisk aktivitet) . In vivo- og ex vivo-undersøgelser har vist, at planktoniske Candida-celler udviser forskellig følsomhed over for svampemidler sammenlignet med dem i biofilm. Selv om C. albicans normalt er modtagelig for alle almindeligt anvendte svampemidler, når de testes in vitro, er deres biofilmform meget modstandsdygtig over for de fleste svampemidler.

Det anbefales, at azolholdige svampemidler bør undgås til patienter, der lider af tilbagevendende orale gærinfektioner, på grund af risikoen for selektion og berigelse af resistente stammer i biofilmen. Tværtimod udviser amphotericiner i lipidformulering og echinocandinerne entydigt aktivitet mod modne biofilm .

Oropharyngeal candidiasis biofilm er mere kompleks end biofilm på abiotiske overflader. Det ekstracellulære matrixlag i førstnævnte indeholder kommensal bakterieflora og værtskomponenter såsom neutrofiler og keratin fra epithelceller, der desquamerer. Desuden er det ekstracellulære matrixlag rigeligt på celler i den basale ende af biofilmen tæt på slimhindevævet og på celler, der invaderer det submucosale kompartment; derfor er det nødvendigt med langvarig svampedræbende behandling.

3.6. Candida-resistens over for svampemidler

Den nyligt konstaterede stigning i antallet af candidasygdomme forårsaget af ikke-albicans-arter, især C. glabrata og C. parapsilosis, tilskrives hovedsagelig fremkomsten af resistens efter den udbredte brug af svampemidler i profylakse og terapi . Denne type erhvervet resistens er blevet rapporteret hos C. albicans-stammer, der er ansvarlige for orale infektioner hos HIV-positive patienter, der gentagne gange behandles med azoler. Ikke desto mindre er nogle svampe, såsom C. Krusei og C. glabrata, genetisk resistente over for fluconazol , så mere moderne azoler, såsom itraconazol, er nu i brug til infektioner med disse arter. Echinocandin-klassen af svampemidler er for nylig opstået som et alternativ til polyener og azoler . Derfor er nøjagtig identifikation af den forårsagende Candida-art ved dyrkning og følsomhedstest vigtig for et passende valg af den antifungale terapi.

4. Konklusioner

Indhentning af en grundig sygehistorie og udførelse af den relevante træning for tilfælde af oral candidiasis er obligatorisk for en vellykket behandling. Behandlende tandlæge bør være vidende med virkning og indikationer og doser af svampedræbende midler. Visse prædisponerende faktorer er vanskeligere, hvis ikke umulige, at udrydde, hvilket nødvendiggør profylaktisk antimykotisk behandling. Desuden er det også vigtigt med patientuddannelse om brugen af svampedræbende behandling.

Oplysning

Azmi M. G. Darwazeh er professor ved Department of Oral Medicine & Surgery, Faculty of Dentistry, Jordan University of Science & Technology. Tamer A. Darwazeh er kæbekirurg.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.