Hvad er GRADE?

GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) er en gennemsigtig ramme for udvikling og præsentation af resuméer af evidens og giver en systematisk tilgang til at udarbejde anbefalinger til klinisk praksis. Det er det mest udbredte værktøj til klassificering af evidensens kvalitet og til udarbejdelse af anbefalinger, og over 100 organisationer verden over har officielt godkendt GRADE.

Hvordan fungerer det?

Først beslutter forfatterne, hvad det kliniske spørgsmål er, herunder den population, som spørgsmålet gælder for, de to eller flere alternativer og de resultater, der er vigtigst for dem, der står over for beslutningen. En undersøgelse – ideelt set en systematisk gennemgang – giver det bedste skøn over effektstørrelsen for hvert udfald i absolutte tal (f.eks. en risikodifference).

Forfatterne vurderer derefter kvaliteten af evidensen, som bedst anvendes på hvert udfald, fordi kvaliteten af evidensen ofte varierer mellem de forskellige udfald. En samlet GRADE-kvalitetsvurdering kan anvendes på en samling af evidens på tværs af resultater, normalt ved at tage den laveste kvalitet af evidensen fra alle de resultater, der er kritiske for beslutningstagningen.

GRADE har fire niveauer af evidens – også kendt som evidenssikkerhed eller evidenskvalitet: meget lav, lav, moderat og høj (tabel 1). Evidens fra randomiserede kontrollerede forsøg starter på høj kvalitet, og på grund af residual confounding starter evidens, der omfatter observationsdata, på lav kvalitet. Sikkerheden i evidensen øges eller mindskes af flere årsager, som beskrives mere detaljeret nedenfor.

GRADE er subjektiv

GRADE kan ikke gennemføres mekanisk – der er nødvendigvis en betydelig grad af subjektivitet i hver enkelt beslutning. To personer, der vurderer den samme mængde beviser, kan med rimelighed komme til forskellige konklusioner om deres sikkerhed. Det, GRADE giver, er en reproducerbar og gennemsigtig ramme for klassificering af evidensens sikkerhed.

Hvad gør evidens mindre sikker?

For hver af risiko for bias, upræcision, inkonsekvens, indirekte karakter og publikationsbias har forfatterne mulighed for at sænke deres niveau af sikkerhed et eller to niveauer (f.eks. fra høj til moderat).

GRADE-domænerne for nedklassificering

1. Risiko for bias

Bias opstår, når resultaterne af en undersøgelse ikke repræsenterer sandheden på grund af iboende begrænsninger i udformningen eller gennemførelsen af en undersøgelse. I praksis er det vanskeligt at vide, i hvilken grad potentielle skævheder påvirker resultaterne, og derfor er sikkerheden lavere for den estimerede effekt, hvis de undersøgelser, der informerer om den estimerede effekt, kan være skæve.

Der findes flere værktøjer til at vurdere risikoen for skævheder i individuelle randomiserede forsøg og observationsundersøgelser.

GRADE anvendes til at vurdere evidensmassen på outcome-niveau snarere end på undersøgelsesniveau. Forfatterne skal derfor foretage en vurdering af, om risikoen for bias i de enkelte undersøgelser er tilstrækkelig stor til, at deres tillid til den estimerede behandlingseffekt er lavere. Nøgleovervejelser vedrørende risiko for bias og en detaljeret beskrivelse af processen for at gå fra risiko for bias på undersøgelsesniveau til risiko for bias for et evidenskorpus er beskrevet i detaljer i GRADE-vejledningsserie #4: Rating the quality of evidence – study limitations (risk of bias).

2. Upræcision

GRADE-tilgangen til vurdering af upræcision fokuserer på 95 % konfidensintervallet omkring det bedste estimat af den absolutte effekt. Sikkerheden er lavere, hvis det er sandsynligt, at den kliniske beslutning ville være anderledes, hvis den sande effekt lå i den øvre ende af konfidensintervallet i forhold til den nedre ende af konfidensintervallet. Forfatterne kan også vælge at give en lavere vurdering af upræcision, hvis effektestimatet kun stammer fra en eller to små undersøgelser, eller hvis der kun var få hændelser. En detaljeret beskrivelse af upræcision er beskrevet i GRADE-vejledningsserie #6: Rating the quality of evidence – imprecision.

3. Inkonsistens

Sikkerheden i et evidenskorpus er størst, når der er flere undersøgelser, der viser konsistente effekter. Når forfatterne overvejer, om sikkerheden skal nedvurderes for inkonsekvens, bør de inspicere ligheden mellem punktestimaterne og overlapningen af deres konfidensintervaller samt de statistiske kriterier for heterogenitet (f.eks. I2- og chi-kvadrat-test). En fuldstændig diskussion af inkonsekvens findes i GRADE guidelines series #7: rating the quality of evidence – inconsistency.

4. Indirekthed

Evidensen er mest sikker, når undersøgelser direkte sammenligner de pågældende interventioner i den pågældende population og rapporterer de(t) resultat(er), der er afgørende for beslutningstagningen. Sikkerheden kan nedvurderes, hvis de undersøgte patienter er forskellige fra dem, som anbefalingen gælder for. Indirekthed kan også forekomme, når de undersøgte interventioner er forskellige fra de reelle resultater (f.eks. gælder en undersøgelse af et nyt kirurgisk indgreb i et højt specialiseret center kun indirekte for centre med mindre erfaring). Indirekthed forekommer også, når det undersøgte resultat er et surrogat for et andet resultat – typisk et resultat, der er vigtigere for patienterne. Der findes en udførlig diskussion af indirekte karakteristika i GRADE guidelines series #8: rating the quality of evidence – indirectness.

5. Publikationsbias

Publikationsbias er måske det mest irriterende af GRADE-områderne, fordi det kræver, at der skal drages konklusioner om manglende evidens. Flere statistiske og visuelle metoder er nyttige til påvisning af publikationsbias, selv om de har alvorlige begrænsninger. Publikationsbias er mere almindeligt med observationsdata, og når de fleste af de offentliggjorte undersøgelser er finansieret af industrien. En fuldstændig diskussion af publikationsbias findes i GRADE guidelines series #5: rating the quality of evidence – publication bias.

Hvad øger tilliden til evidensen?

I sjældne tilfælde kan sikkerheden i evidensen vurderes opad (se tabel 2). For det første, når der er en meget stor effektstørrelse, kan vi være mere sikre på, at der i det mindste er en lille effekt. For det andet, når der er en klar dosis-responsgradient. For det tredje, når det er sandsynligt, at residual confounding snarere vil mindske end øge størrelsen af effekten (i situationer med en effekt). En mere udførlig diskussion af årsagerne til at vurdere opad for tillid findes på i GRADE guidelines series #9: Bedømmelse af kvaliteten af evidensen.

Fremme fra kvaliteten af evidens til anbefalinger

I GRADE, kan anbefalingerne være stærke eller svage, for eller imod en intervention. Stærke anbefalinger tyder på, at alle eller næsten alle personer ville vælge den pågældende intervention. Svage anbefalinger indebærer, at der sandsynligvis vil være en betydelig variation i den beslutning, som informerede personer sandsynligvis vil træffe. Anbefalingernes styrke er handlingsanvisende: en svag anbefaling antyder, at det er vigtigt at indgå i en fælles beslutningsproces, mens en stærk anbefaling antyder, at det normalt ikke er nødvendigt at præsentere begge muligheder.

Anbefalinger er mere tilbøjelige til at være svage end stærke, når evidenssikkerheden er lav, når der er en tæt balance mellem ønskværdige og uønskede konsekvenser, når der er betydelig variation eller usikkerhed om patienternes værdier og præferencer, og når interventioner kræver betydelige ressourcer. En fuldstændig diskussion findes i BMJ-serien om GRADE Evidence to Decision-rammen og i den oprindelige serie.

Autorer: Reed Siemieniuk og Gordon Guyatt

1. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schunemann HJ. Hvad er “kvalitet af evidens”, og hvorfor er det vigtigt for klinikere? BMJ (Clinical research ed). 2008;336(7651):995-8.
2. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, et al. GRADE: en ny konsensus om vurdering af evidenskvalitet og anbefalingernes styrke. BMJ (Clinical research ed). 2008;336(7650):924-6.
3. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, et al. GRADE-retningslinjer: 1. Introduktion-GRADE evidensprofiler og tabeller med resuméer af resultater. Journal of Clinical Epidemiology. 2011;64(4):383-94.
4. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Atkins D, Brozek J, Vist G, et al. GRADE-retningslinjer: 2. Indramning af spørgsmålet og fastlæggelse af vigtige resultater. Journal of Clinical Epidemiology. 2011;64(4):395-400.
5. Balshem H, Helfand M, Schunemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, et al. GRADE-retningslinjer: 3. Vurdering af kvaliteten af evidensen. Journal of Clinical Epidemiology. 2011;64(4):401-6.
6. Guyatt G, Oxman AD, Sultan S, Brozek J, Glasziou P, Alonso-Coello P, et al. GRADE-retningslinjer: 11. Foretagelse af en samlet vurdering af tilliden til effektestimater for et enkelt resultat og for alle resultater. Journal of Clinical Epidemiology. 2013;66(2):151-7.
7. Mustafa RA, Santesso N, Brozek J, Akl EA, Walter SD, Norman G, et al. GRADE-metoden er reproducerbar i vurderingen af kvaliteten af evidens i kvantitative evidenssynteser. Journal of clinical epidemiology. 2013;66(7):736-42; quiz 42.e1-5.
8. Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, et al. GRADE-retningslinjer: 4. Vurdering af kvaliteten af evidens – begrænsning af studierne (risiko for bias). Journal of clinical epidemiology. 2011;64(4):407-15.
9. Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D, Oxman AD, et al. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials (Cochrane-samarbejdets værktøj til vurdering af risiko for bias i randomiserede forsøg). BMJ (Clinical research ed). 2011;343:d5928.
10. Wells G, Shea B, O’connell D, Peterson J, Welch V, Losos M, et al. Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of non-randomised studies in meta-analyses (Newcastle-Ottawa-skalaen (NOS) til vurdering af kvaliteten af ikke-randomiserede undersøgelser i metaanalyser). Ottawa: Ottawa Hospital Research Institute; 2011. oxford. asp; 2011.
11. Sterne JA, Hernan MA, Reeves BC, Savovic J, Berkman ND, Viswanathan M, et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions. BMJ (Clinical research ed). 2016;355;355:i4919.
12. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, Rind D, et al. GRADE guidelines 6. Vurdering af kvaliteten af evidens-præcision. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(12):1283-93.
13. Walsh M, Srinathan SK, McAuley DF, Mrkobrada M, Levine O, Ribic C, et al. Den statistiske signifikans af resultaterne af randomiserede kontrollerede forsøg er ofte skrøbelig: en sag for et skrøbelighedsindeks. Journal of clinical epidemiology. 2014;67(6):622-8.
14. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, Helfand M, et al. GRADE guidelines: 7. Vurdering af kvaliteten af evidens – inkonsekvens. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(12):1294-302.
15. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Woodcock J, Brozek J, Helfand M, et al. GRADE-retningslinjer: 8. Vurdering af kvaliteten af evidens-indirekte evidens. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(12):1303-10.
16. Guyatt GH, Oxman AD, Montori V, Vist G, Kunz R, Brozek J, et al. GRADE-retningslinjer: 5. Vurdering af kvaliteten af evidens-publikationsbias. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(12):1277-82.
17. Guyatt GH, Oxman AD, Sultan S, Glasziou P, Akl EA, Alonso-Coello P, et al. GRADE-retningslinjer: 9. Rating up the quality of evidence. Journal of clinical epidemiology. 2011;64(12):1311-6.
18. Alonso-Coello P, Schunemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Indledning. BMJ (Clinical research ed). 2016;353;353:i2016.
19. Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Retningslinjer for klinisk praksis. BMJ (Clinical research ed). 2016;353;353:i2089.
20. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. Going from evidence to recommendations. BMJ (Clinical research ed). 2008;336(7652):1049-51.