High-sensitivity Cardiac Troponin: From Theory to Clinical Practice | Revista Española de Cardiología (English Edition)

Figur 1.

Referenceværdierne i 99-percentilen er vist i cirklerne for de fleste af de tilgængelige kommercielle assays, herunder dem, der betegnes som meget følsomme. Andelen af raske deltagere, der blev påvist (målbar) i denne undersøgelse, er vist i boksene. cTnI og TnI, cardiac troponin I; hs-cTnI, højfølsomt cardiac troponin I; hs-cTnT, højfølsomt cardiac troponin T. Tilpasset med tilladelse fra Apple et al.3

(0,25MB).

På grund af den vægt, der er lagt på vores retningslinjer gennem årene1 , måler hs-cTn-assays nu den 99. percentil URL med en analytisk unøjagtighed på ≤10 %, hvilket gør påvisning af ændringer mere pålidelig. Dette står i modsætning til de fleste assays, der er opført af arbejdsgruppen for standardisering af Cardiac Troponin I under International Federation of Clinical Chemistry. I dette opslag fra december 2012 blev der af 32 metoder til måling af cTnT (5 assays) og cTnI (27 assays) i forskellige instrumenter4 kun målt 99-percentilen med ≤10 % upræcision ved 11 assays (1 for cTnT og 10 for cTnI).

Så må klinikere forstå, at i modsætning til den nuværende praksis, når der anvendes hs-cTn-assays, vil der være påviselige cTn-værdier og endda forhøjelser til stede hos mange ellers angiveligt raske deltagere. Procentdelen af personer med påviseligt cTn vil variere fra assay til assay og fra population til population.

Hvem er en normal referencedeltager?

Diagnosen AMI er baseret på en kombination af kliniske symptomer, elektrokardiografiske ændringer og forhøjede værdier af en biomarkør. For cTn er den anbefalede grænseværdi for en diagnose af myokardieinfarkt den 99. percentil URL. I betragtning af dens relevans for diagnosen bør den 99. percentil opnås med størst mulig nøjagtighed. Nøjagtigheden af denne bestemmelse afhænger af referencepopulationens karakteristika. På nuværende tidspunkt findes der ingen universelle anbefalinger om, hvordan man udvælger referencepersoner.

De fleste referencepopulationer omfatter “convenience”-prøver af yngre, raske personer som f.eks. bloddonorer. Nogle forfattere anbefaler, at man medtager personer, der aldersmæssigt og kønsmæssigt svarer til den population, der møder op på skadestuen. Det er velkendt, at ældre personer har højere cTn-værdier, og at sådanne forhøjelser er mere tydelige med de højfølsomme assays.5 Jo yngre referencedeltagerne er, jo lavere er den 99. percentil URL og omvendt. Den samme tendens blev observeret for indflydelsen fra køn. Mænd har højere hs-cTn-værdier end kvinder.6 Den 99. percentil URL, der opnås hos mænd, kunne således undlade at opdage nogle AMI’er hos kvinder.

The International Federation of Clinical Chemistry Task Force on Clinical Applications of Cardiac Biomarkers har foreslået en tilgang i tre trin til udvælgelse af en referencepopulation. Det første trin er at rekruttere tilsyneladende raske deltagere i forskellige aldre i samme forhold som i de patientpopulationer, der skal evalueres. Det andet trin er, at deltagerne skal udfylde et klinisk spørgeskema, så forskerne kan udelukke underliggende sygdomme og udelukke personer med kardiovaskulære risikofaktorer og personer, der tager kardioaktive lægemidler. Det tredje trin er at måle en biomarkør (f.eks. et natriuretisk peptid), som kan bruges til at udelukke subkliniske hjertesygdomme i populationen. Ved at anvende denne sekventielle fremgangsmåde og tilføje ekkokardiografi fandt Collinson en 99. percentil for hs-cTnT på 29,9 ng/L i en population på 545 deltagere i den midaldrende alder, der blev rekrutteret i almen praksis. 99-percentilværdien faldt til 14 ng/L, efter at disse forskere havde udelukket deltagere med en af følgende faktorer: en tidligere historie med vaskulær sygdom, diabetes mellitus eller hypertension; recept på et kardioaktivt lægemiddel; elektrokardiografiske ændringer eller ekkokardiografiske ændringer i den venstre ventrikulære ejektionsfraktion; og en glomerulær filtrationshastighed≤60mL/min/1,73m2 eller ændrede koncentrationer af den aminoterminale fraktion af probrain natriuretisk peptid. Efter at alle disse deltagere var blevet udelukket, blev populationen reduceret fra 545 til 200 forsøgspersoner (fig. 2)7. I en nylig analyse blev der set et lignende svar med et hs-cTnI-assay. Udelukkelsen af personer med enhver abnormitet, herunder mild diastolisk dysfunktion ved ekkokardiografi, var særlig vigtig for at forfine estimaterne.

Figur 2.

Øvre referencegrænse (dvs. 99. percentil referenceværdi). Ændringer i referenceværdierne for Roche højfølsomt troponin T efter den type screening, der er foretaget for at definere de virkelig raske deltagere. Bemærk, at når kriterierne for bestemmelse af normalitet bliver stadig strengere, mindskes antallet af deltagere, der opfylder betingelserne, betydeligt, og referenceværdierne på 99. percentil falder. Antallet af observationer med gruppen med normale troponin T-niveauer var ikke optimalt til at definere 99. percentils øvre referencegrænse. aPatienter uden anamnese for vaskulær sygdom eller diabetes, som ikke tager kardioaktive lægemidler. bPatienter uden anamnese for vaskulær eller kardiovaskulær sygdom, diabetes, hypertension, stort alkoholindtag eller hjertemedicin, og som havde blodtryk≤140/90 mmHg, fasteglukose ≤110 mg/dL, estimeret glomerulær filtrationshastighed≤60 mL/min, venstre ventrikulær ejektionsfraktion, venstre ventrikulær ejektionsfraktion>50 %, normal lungefunktion og ingen signifikante abnormiteter på ekkokardiografi. Tilpasset med tilladelse fra Collinson et al.7

(0,18MB).

Man kan forstå udfordringen ved at rekruttere en stikprøve med en passende statistisk styrke til at beregne den 99. percentil i betragtning af den ovenfor angivne frafaldsprocent og det faktum, at Clinical and Laboratory Standards Institute anbefaler, at der medtages mindst 120 patienter for hvert køn og alderslag, der evalueres. I øjeblikket anvender klinikere tydeligvis 99. percentil-URL-værdier fra referencepopulationer, der ikke opfylder ovenstående krav; disse værdier er derfor sandsynligvis for høje til optimal klinisk brug. Klinikere og laboranter bør være opmærksomme på dette problem. En mere robust løsning, måske med konsortier af virksomheder og organisationer, kunne være en ideel måde at håndtere dette problem på.

På grund af det lave interval, der måles med disse hs-cTn-assays, anbefales det at anvende hele tal for at undgå fejl i forbindelse med enten rapportering eller fortolkning af værdierne på grund af det store antal nuller, der kan være nødvendige. Desuden bør der anvendes forskellige kønsspecifikke 99. percentil-URL’er.

ANALYTISKE SPØRGSMÅL

De mindre analytiske problemer, der opstår med alle immunoassays, vil være langt mere kritiske med disse assays med meget høj følsomhed, hvor mindre ændringer kan gøre markante forskelle. For eksempel reduceres cTnT ved hæmolyse8 , og nogle cTnI-assayværdier øges. I betragtning af at de fleste prøver fra kritisk syge patienter udtages fra linjer, vil det være afgørende at foretage en omhyggelig undersøgelse af de vigtige præanalytiske processer, der anvendes til at udtage prøverne. Desuden illustrerer det nylige problem med hs-cTnT-kalibratoren, som involverede et fald i procentdelen af detekterbare værdier fra mere end 50 % i de oprindelige assaypartier til 25 % i nogle af partierne, at en vis grad af lokal kvalitetssikring af værdier nær 99-percentilen URL vil være afgørende.

ANVENDELSE AF HØJSEFØLSOMT KARDIATROPONIN TIL DIAGNOSE AF AKUT MYOKARDISK INFARKTION

Da højfølsomme analyser påviser værdier hos tilsyneladende raske deltagere med subklinisk hjertesygdom, vil en betydelig del af de patienter, der præsenteres med mulig AMI, have hs-cTn-værdier over den 99. percentil URL. Derfor anbefaler alle AMI-retningslinjerne seriel cTn-prøvetagning for at observere en stigning og/eller et fald i værdierne i en klinisk sammenhæng, hvilket giver anledning til betydelig mistanke om et akut koronarsyndrom. Desværre mangler der en klar definition, baseret på data, af den optimale signifikante stigning/fald i serielt analyserede cTn-koncentrationer.

En tilgang til dette problem har været at måle såkaldt biologisk variation, som er den ændring, der kan være til stede som følge af fælles analytisk og biologisk variation, og at udvikle en værdi (referenceændringsværdien ), over hvilken man kan være sikker på, at den spontane variation er overskredet. Da moderne cTn-analyser måler så få sunde personer, var det tidligere umuligt at beregne denne værdi. De nuværende hs-cTn-assays afhjælper dette problem.

Serielle cTn-ændringer hos en patient kan tilskrives patologiske årsager, når værdien er højere end den RCV, der er beregnet hos raske personer; på samme måde vil en seriel ændring, der er højere end RCV, og som er observeret hos personer i en kronisk, stabil tilstand, indikere, at der er tale om en igangværende akut hændelse. Der skal udvises forsigtighed ved fortolkningen af RCV. For det første er RCV-værdierne afhængige af den metode, der anvendes til måling af cTn, og for det andet kan det RCV, der anvendes til at vurdere et stigende cTn-mønster, være forskelligt fra det RCV, der anvendes til at vurdere et faldende mønster. En nyere rapport har opsummeret den RCV, der er observeret for de hs-cTn-assays, som i øjeblikket er i brug eller tæt på at blive markedsført. For hs-cTn varierede RCV’en for evaluering af kortvarige (timer) stigende mønstre fra 26 % til 90 %, mens dataene for faldende mønstre varierede fra -21 % til -47 %. For forskellige hs-cTnI-assays varierede de rapporterede værdier fra 46 % til 69 % for stigende kinetik og fra -16 % til -41 % for faldende kinetik. For alle de evaluerede hs-cTn-assays kræves der større ændringer for stigende værdier end for faldende værdier. Det fremgår imidlertid nu klart af kliniske data, at værdier, der er lavere end RCV, vil være nødvendige for at optimere hs-cTn’s følsomhed, og at mange patienter uden en akut hændelse kan have værdier, der overstiger RCV. Der vil således være en afvejning mellem sensitivitet og specificitet i forbindelse med definitionen af en passende deltaværdi til klinisk brug.9

Det er kompliceret at definere en optimal deltaværdi til klinisk brug. Desværre er der kun få artikler, der kan tages til indtægt for at give definitive data på dette område. Nogle grupper har været fortalere for anvendelse af kriterier for relative ændringer, f.eks. en ændring af værdierne på 50 %, baseret på overvejelser om RCV.10 Andre har argumenteret for, at absolutte ændringer fungerer mere robust.11 Refleksioner over disse bestræbelser giver anledning til flere vigtige principper:

• Konsistent timing er obligatorisk for at kunne sammenligne forskellige metrikkers ydeevne.

• Hvert assay skal evalueres separat.

• Data baseret på en 6-timers evaluering kan ikke udledes til at fungere ved 1 eller 2 timer baseret på deling med tidsintervallet. En sådan fremgangsmåde antyder, at cTn-frigivelsen er kontinuerlig, hvilket ikke er tilfældet i mange situationer. Desuden er den lille ændring, som en sådan fremgangsmåde kræver af analyserne, ikke mulig i betragtning af fremgangsmådens iboende upræcision.

• En ordentlig guldstandard er nøglen til korrekt anvendelse. Hvis diagnosen af AMI baseres på mindre følsomme assays, vil graden af ændring være større, end hvis hs-cTn-assayet anvendes som sin egen guldstandard, fordi mindre infarkter nu også vil blive inkluderet.2

• Små ændringer kan gøre store forskelle, og derfor er kvalitetskontrol af assays som anført ovenfor afgørende.

• Da cTn-frigivelse er perfusionsafhængig, skal klinikere være opmærksomme på, at AMI’er med “åben arterie” kan give et andet signal end dem, der opstår bag en total okklusion.

• Det er allerede klart, at der vil være behov for absolutte ændringer eller en reduktion af den forventede procentvise ændring12 , hvis den oprindelige hs-cTn-værdi er betydeligt forhøjet (se algoritmen i figur 3).

  

  Figur 3.

  Anbefalinger fra Study Group on Biomarkers in Cardiology of the European Society of Cardiology Working Group on Acute Cardiac Care til brug af højfølsomme hjertetroponinanalyser. hs-cTn, højfølsomt hjertetroponin; URL, øvre referencegrænse (dvs. 99. referencepercentilen). * Bevis for iskæmi ved symptomer og/eller nye ændringer i elektrokardiogrammet og/eller ny billeddannelsesbekræftelse. Tilpasset med tilladelse fra Thygesen et al.12

  (0,27MB).

• Akutafdelinger og kardiologiske tjenester skal overveje, om de ønsker at opstille kriterier for at øge sensitiviteten eller specificiteten.

• Et stigende og/eller faldende mønster er ikke specifikt for AMI; kun for akutte hændelser. Således kan sepsis og lungeemboli osv. forårsage et sådant mønster af forhøjninger.

TIDSPUNKT FOR DIAGNOSERING AF AKUT MYOKARDIINFARKTION

Flere undersøgelser har antydet, at når der anvendes hs-cTn-assays, vil de fleste – om ikke alle – patienter have forhøjninger inden 2 til 3 timer. Men ligesom med delta vil medtagelsen af nye hændelser, som kun kan påvises ved hjælp af hs-cTn-analyser, forlænge den tid, der er nødvendig for at udelukke alle patienter. I en nylig analyse var den nødvendige tid 5 timer.2

Der er imidlertid mulighed for nye udelukkelsesstrategier. En strategi, der allerede er foreslået med hs-cTnT, er, at AMI er meget usandsynlig, når cTnT-værdien ved præsentationen er ikke påviselig. For nylig blev 2 uændrede værdier af hs-cTnI med Abbott Diagnostics-assayet hos lavrisikopatienter (Thrombolysis In Myocardial Infarction score 0 og 1) forbundet med en lav risiko for AMI13 . Det forekommer således sandsynligt, at et stort antal patienter, der præsenterer sig med et muligt akut koronarsyndrom, i fremtiden vil få AMI udelukket inden for de første timer.

TYPER AF AKUT MYOKARDIINFARKTION

Den globale definition af AMI anerkender flere typer AMI.1 Standard- eller wild-type AMI menes at skyldes plaque. Det antages, at disse AMI’er giver større cTn-svar end dem, der skyldes supply-demand abnormiteter, med eller uden koronararteriesygdom, eller dem, der er forbundet med vasospasme eller endotelisk dysfunktion. Type 1-patienter har klart gavn af aggressiv antikoagulationsbehandling og en tidlig invasiv strategi. Patienter med takykardi, hypertension eller hypotension kan imidlertid udvikle forhøjede hs-cTn-værdier og diagnosticeres med type 2 AMI. Man mener, at type 2 AMI’er ofte opstår efter kirurgi. Nogle af disse kritisk syge patienter kan have en meget ugunstig prognose, mens andre kan have et langt mere benignt forløb, men behandlingen af disse patienter vil være mere heterogen. Blandingen af AMI’er, der diagnosticeres med hs-cTn, kan således være af en sådan art, at den automatiske antagelse, at alle sådanne patienter med akut ikke-ST-segmenthøjdemyokardieinfarkt kræver aggressiv behandling, måske ikke er korrekt. Der er helt klart behov for flere data på dette kritiske område, men indtil sådanne data foreligger, vil det være obligatorisk at foretage en omhyggelig overvejelse af dette spørgsmål baseret på klinisk vurdering.

BIDRAGET AF HIGH-SENSITIVITY CARDIAC TROPONIN ASSAYS TIL BEHANDLING AF KRONISK KARDIOVASKULÆR SYGDOM

Behandlingen af kronisk kardiovaskulær sygdom vil være et vigtigt område for forbedring af patientbehandlingen. Det er nu klart, at mindre forhøjelser af hs-cTn er almindelige og næsten altid er forbundet med kardiovaskulære comorbiditeter.14 Nogle af disse comorbiditeter er så subtile, at de ikke kan påvises klinisk eller endog med billeddiagnostiske undersøgelser. I en række samfundsbaserede undersøgelser har det imidlertid vist sig, at disse komorbiditeter er forbundet med en øget risiko for ugunstige hjertebegivenheder over tid. I fremtiden kan vi således meget vel måle hs-cTn for at opdage den subtile udvikling af kardiovaskulære comorbiditeter; en sådan påvisning kan bidrage til at udvikle strategier, der kan anvendes på et tidligt tidspunkt i håb om at forebygge udviklingen af kardiovaskulære hændelser. DeFillippi et al.15 har givet et eksempel på dette i en overvågningsundersøgelse, hvor hs-cTnT blev anvendt til at opdage ældre personer i risiko for udvikling af hjertesvigt. Ikke overraskende var personer med de mere forhøjede værdier i højere risiko, men derudover var de personer, der viste en stigning i en mellemliggende blodprøve, også i højere risiko. Kunne indgreb have forhindret sygdom? Vores opgave er at finde svaret på det spørgsmål.

Det samme princip gælder for patienter med kongestiv hjertesvigt, hvor de potente prognostiske virkninger af hs-cTn er blevet påvist både hos patienter med akut og hos patienter med kronisk hjertesvigt. Igen, ligesom i samfundskohorterne, var et stigende mønster af værdier over tid forbundet med øget risiko. Da der er langt mindre variation i hs-cTn end i brain natriuretic peptide, har nogle forfattere endog foreslået, at det kunne være en bedre markør til brug for titerbehandling.

De ovennævnte overvejelser er blot eksempler på nogle af de data, der er akkumuleret på dette vigtige område. Der er fremkommet nye data om hypertrofisk kardiomyopati og om forudsigelse af postoperativ AMI. Nye undersøgelsesområder, som f.eks. brugen af hs-cTn til overvågning af lægemiddel-toksicitet, vil sandsynligvis også drage fordel af fremkomsten af nye data.

KONKLUSIONER

Der findes i øjeblikket højfølsomme analyser. Hvis vi anvender disse assays optimalt, vil de udgøre et stort fremskridt. Hvis vi ikke forstår, hvordan de skal anvendes, vil de blive en kilde til forvirring og en almindelig årsag til medicinske fejl. Forhåbentlig vil denne artikel hjælpe dem, der er klar og villige til at gå videre.

INTERESSEKONFLIKTER

Dr. Ordonez-Llanos anerkender, at han i øjeblikket modtager eller tidligere har modtaget honorarer for at holde foredrag, rådgive og støtte til forskning fra Abbott Diagnostics, Alere, BioRad, Roche Diagnostics, Siemens Medical Solutions, STAT Diagnostics og Thermo Fisher Scientific. Dr. Jaffe erkender, at han tidligere har været konsulent for de fleste af de store diagnostiske virksomheder, og at han gør det i øjeblikket.