Hereditær spastisk paraplegi

HSP forårsager degeneration af enderne af de kortikospinale baner i rygmarven. Enderne af de længste fibre, som forsyner de nedre ekstremiteter, er påvirket i langt større omfang end fibrene til overkroppen. Selv om der almindeligvis sker en vis degeneration af de fibre, der forsyner armene, har de fleste personer med HSP ikke symptomer i hænder eller arme.

Svækket cellulær membrantrafik, især axonal transport af makromolekyler og organeller, er den bedst karakteriserede genetiske mekanisme ved HSP. Flere proteiner, såsom spastin (SPG4) og atlastin-1 (SPG3A), som former membraner i det endoplasmatiske retikulum eller endosomer, er kendt som sådanne kandidater.

Mitokondriel dysfunktion er den anden proces, der fører til HSP’er. Paraplegin (SPG7) er en kandidat til udvikling af en sådan dysfunktion. Det er en del af m-AAA-proteasen, et adenosin-trifosfat (ATP)̶-afhængigt proteolytisk kompleks, der er placeret ved mitokondriernes indre membran, som kontrollerer proteinkvaliteten og regulerer ribosom-samlingen.

I de fleste tilfælde af HSP kan det primære problem være forstyrrelser i enderne af de lange axoner, med lidt eller intet tab af myelin og uden unormalt myelin. En sjælden type X-bundet HSP er imidlertid blevet forbundet med en mutation i myelinprotein-genet. Patienter med denne form for HSP viser generelt tegn på myelinabnormaliteter, som er kendt for at påvirke axonfunktionen. Selv om det er mindre sandsynligt, at gener, der er involveret i myelinisering af centralnervesystemet (CNS), er involveret i HSP end de gener, der er forbundet med axonstabilitet, skal disse gener tages i betragtning.

En undersøgelse af Agosta et al. foreslog, at de forskellige neurologiske lidelser, der betegnes som HSP, deler en fælles neurodegenerativ kaskade. Magnetisk resonansafbildning (MRI) viste, at der hos patienter med forskellige kliniske billeder fandtes en lignende involvering for de motoriske, associations- og cerebellære hvide substansbaner og for halsmarven i forhold til raske kontroller.

Genetik

På nuværende tidspunkt er der blevet identificeret mere end 80 genetiske loci. Der findes familier med autosomalt dominerende patienter og med autosomalt recessive og sporadiske patienter. I en rapport om HSP i Japan angav Koh et al., at der ikke kunne findes årsagsskabende gener hos 35 % af de autosomalt dominerende patienter eller hos 52 % af de autosomalt recessive og sporadiske patienter.

De fleste tilfælde af ren HSP er autosomalt dominerende, mens komplicerede former har en tendens til at være autosomalt recessive. Med hensyn til ren, autosomal dominant HSP tegner SPG4, SPG3A og SPG6 sig for 70-80 % af familierne.

SPG4 HSP er den mest almindelige dominerende arvelige HSP og udgør ca. 40 % af disse tilfælde. Hazan og kolleger opdagede, at mutationer i et nyt gen med betegnelsen SPG4 (protein, spastin) er årsagen til denne lidelse. Indsigt i SPG4-fænotypen og spastin-funktionen kan give nyttige oplysninger om hypoteser vedrørende axonal degeneration i SPG4 HSP, såsom direkte cytoskeletinstabilitet, unormal mitokondriel fordeling og andre konsekvenser af unormal axonal transport.

En anden autosomal dominant HSP (SPG3A) viser en tilknytning til bånd 14q11-q21 og tegner sig for ca. 10 % af tilfældene. Der er også tale om en ren HSP. Symptomerne begynder normalt i den tidlige barndom og er ofte ikke-progressive. Genetisk testning for SPG3A er kommercielt tilgængelig.

En tredje autosomal dominant HSP, SPG6, viser en tilknytning til bånd 15q11.1. Symptomerne begynder i slutningen af teenageårene. Denne slægt indeholder et antal ramte medlemmer, som har udviklet et mere alvorligt handicap end typiske HSP-familier med andre koblinger. Penetranscedensen er aldersafhængig og høj. Andre gener, der er involveret i autosomal dominant HSP, er SPG8, SPG10, SPG13, SPG31 og SPG33.

SPG5, SPG7 og SPG11 er involveret i autosomal recessiv HSP. En familie med ren HSP påviste en sammenkobling til bånd 8q12-q13 (SPG5 HSP). SPG7 HSP er blevet knyttet til mutationer i genet, der koder for paraplegin, og tegner sig for ca. 5 % af de autosomalt recessive HSP’er. Denne type mutation giver både rene og komplicerede HSP-fænotyper. Mutationer i genet resulterer i nedsat oxidativ fosforylering.

SPG11 HSP, som er karakteriseret ved et tyndt corpus callosum, er en klinisk særskilt form, der omfatter kognitiv svækkelse og alvorlige axonale neuropatier. En undersøgelse af Faber et al. viste, at der i SPG11 HSP findes en selektiv neuronal sårbarhed, hvor involvering af hvid substans er tidlig og udbredt, og den efterfølgende degeneration af grå substans er begrænset, men progressiv.

X-linked HSP er kompleks, men sjælden, og grænsen mellem rene og komplicerede HSP-syndromer er sløret. SPG1 HSP er knyttet til mutationer i genet for L1-celleadhæsionsmolekylet (L1CAM); disse mutationer er forbundet med hydrocephalus, spasticitet, ataksi, mental retardering og adducerede tommelfingre.

SPG2 HSP er knyttet til en duplikeringsmutation i genet for proteolipidprotein, som er placeret på båndet Xq21-q22. Mutationer i dette gen er også forbundet med kompliceret X-bundet HSP og med den dysmyeliniserende tilstand Pelizaeus-Merzbachers syndrom. Der er beskrevet en anden sjælden X-linked form for HSP (associeret med SPG16). De ramte personer har quadriplegi, motorisk afasi, nedsat syn, let mental retardering og sphincterforstyrrelser.

Foreløbige genotype-fænotype korrelationer

Med identifikationen af HSP loci på kromosom X og 2p, 8q, 14q, 15q og 16q er en sammenligning af fænotyper mulig i familier, for hvilke lidelsen er knyttet til en af disse loci, såvel som i HSP-familier, for hvilke disse loci er udelukket.

Indtil videre synes de genetisk forskellige typer af autosomal dominant HSP (dem, der er knyttet til 2p, 14q og 15q) at være klinisk og elektrofysiologisk ens. Denne observation tyder på, at de forskellige unormale genprodukter kan interagere i en fælles biokemisk kaskade, der resulterer i lignende mønstre af neuronal degeneration.

Sygdommen kan være mere alvorlig i den 15q-linkede slægt end i slægter, der er linket med 14q. I en undersøgelse af slægten med sygdom knyttet til 14q var der kun 1 patient, der havde brug for kørestol. I modsætning hertil havde 9 af de berørte patienter i en slægt med HSP knyttet til 15q brug for en kørestol (for nogle patienter begyndte behovet i 40’erne).

Slægter med autosomal dominant HSP knyttet til 2p har udvist (1) den prototypiske ungdoms- eller voksenudbrudte, progressive form og (2) den mindre almindelige barndomsudbrudte, relativt ikke-progressive form. De betydelige variationer i patienternes alder ved symptomdebut og graden af progression i disse slægter tyder på, at den komplette fænotype påvirkes af forskellige mutationer i det samme gen eller af virkningerne af modificerende gener.