Forlængelse af det korrigerede QT-interval: en ny prædiktor for kardiovaskulær risiko hos patienter med akut koronart syndrom uden ST-elevation | Revista Española de Cardiología

INDLEDNING

En nyligt offentliggjort undersøgelse har ændret det klassiske begreb om iskæmisk kaskade og har i 100 % af de undersøgte tilfælde vist, at den tidligste begivenhed, der finder sted ved iskæmi, er forlængelsen af det korrigerede QT-interval (QTc).1 Der er blevet rapporteret om unormal forlængelse af QTc-intervallet hos patienter med ustabil angina pectoris (UA)2 eller ST-segmentelevation ved akut myokardieinfarkt (AMI). Desuden har denne variabel vist sig at være en uafhængig prædiktor for arytmisk død efter AMI.4,5 I overensstemmelse med denne observation viste ACTION-forsøget, at hos patienter med koronararteriesygdom var et QTc-interval, der var længere end 430 millisekunder, en prædiktor for død sammenlignelig med 3-karsygdom (odds ratio , 1,52 vs. OR, 1,14)6; denne undersøgelse blev imidlertid udført hos patienter med stabil koronararteriesygdom. Det forlængede QTc-interval, der blev påvist hos patienter med UA eller AMI7,8 , vendte tilbage til normale værdier 48 timer efter tilfredsstillende myokardierevaskularisering. Det er blevet spekuleret, at normaliseringen af dette interval hos patienter, der har gennemgået angioplastik, er en markør for tilfredsstillende reperfusion.9

Vi har for nylig rapporteret, at forlængelsen af QTc-intervallet er en uafhængig risikomarkør hos patienter med UA.10 Formålet med denne undersøgelse var at påvise den prognostiske værdi af et forlænget QTc-interval hos patienter, der indlægges på koronarafdelingen med en diagnose af akut koronarsyndrom uden ST-elevation (NSTEACS) og med et normalt elektrokardiogram (EKG), der ikke viser tegn på akutte iskæmiske forandringer.

METODER

Patienter

Siden januar 1995 har vi undersøgt 426 konsekutive patienter, der er indlagt på koronarafdelingen på Hospital Interzonal General de Agudos Eva Perón (et provinsielt universitetshospital for akut behandling med speciale i meget komplekse tilfælde og almen medicin) i Buenos Aires, Argentina, med det formål at undersøge QTc-intervallets adfærd ved UA og ikke-ST-elevation AMI, klassificeret som IIB eller IIIB i henhold til Braunwald-kriterierne. Vi definerer UA som: typiske anginøse smerter uden forhøjelse af biokemiske markører med eller uden EKG-forandringer. Cardiac troponin T (cTnT)-niveauer 30,04 ng/mL eller en kreatinkinase MB-fraktion (CK-MB) >5%, bestemt inden for 24 timer efter indlæggelsen, blev betragtet som unormale og tjente til at differentiere patienter med en vis grad af nekrose fra dem, hvor der ikke var biokemiske tegn på denne komplikation (UA).

I intet tilfælde var der elektrokardiografisk dokumentation for ST-elevation (transmural) AMI, i henhold til ACC/AHA-kriterierne12 . Vi ønsker at påpege, at vi kun inkluderede patienter med normalt EKG (n=39) eller uden nyopståede iskæmiske ændringer (n=16), sammenlignet med et EKG udført inden for de foregående 6 måneder, for at overholde det specifikke formål med denne undersøgelse. De sidstnævnte 16 patienter, hvor EKG’et ikke var normalt, havde følger af AMI (n=13), venstre forreste hæmiblok (n=2) eller komplet højre bundledningsblok (n=1). Denne undersøgelse blev udført med henblik på at udvide vores tidligere observationer hos patienter med UA, der præsenterede akutte iskæmiske forandringer på indlæggelses-EKG.10

Den systematiske brug af cTnT-bestemmelser blev først indført på vores hospital den 12. november 2001; 328 tilfælde, hvor denne parameter ikke var blevet målt, kunne således ikke medtages i protokollen. Af de resterende 98 patienter ekskluderede vi 41 med nyopståede negative T-bølger, 1 med alvorlig hjertesvigt og 1 med en QRS-kompleksvarighed på 30,12 sekunder. Andre udelukkelseskriterier, der blev taget i betragtning ved udvælgelsen af patienter, var: sekundær ustabil angina pectoris, post-AMI angina pectoris, alvorlig klapsygdom eller kardiomyopati, serumkaliumkoncentration £ 3,5 mEq/mL, behandling med et antiarytmisk middel eller et lægemiddel, der kunne have ændret QTc-intervallet på indlæggelsestidspunktet, og arytmier som Wolff-Parkinson-White syndrom, atrieflimren, atrieflatter og ventrikulære eller atriale for tidlige slag. De 55 patienter, der var tilbage efter anvendelse af udelukkelseskriterierne, udgjorde undersøgelsespopulationen. Sygdommens koronar oprindelse blev bekræftet ved koronarangiografi i 29 tilfælde (52,7 %), mens 14 patienter (25,5 %) havde en historie med koronararteriesygdom, og de resterende 12 (21,8 %) gennemgik funktionelle test for at fremkalde iskæmi. Med hensyn til de 29 patienter, hos hvem der blev foretaget koronarangiografi for at vurdere sværhedsgraden af kranspulsårens sygdom, blev der observeret betydelige obstruktive læsioner hos 25 og normale kranspulsårer hos 4.

Ventrikelfunktionen blev anset for at være normal, når 2 af følgende 3 kriterier var opfyldt: a) en forkortningsfraktion på 325 %; b) en mitralklap E-punkt-septal separation c) enighed mellem 2 erfarne ekkokardiografer om, at den systoliske funktion var bevaret.

Alle patienter, der indgik i undersøgelsen (hvoraf 16 havde høje cTnT-koncentrationer ) havde primær angina pectoris. Ved indlæggelsen fik de alle konventionel behandling med aspirin, heparin, intravenøs nitroglycerin og atenolol. Den dosis af betablokkere, der blev anset for at være nyttig, var den dosis, der opnåede en hjertefrekvens, der ikke oversteg baselinefrekvensen med mere end 10 % efter en manøvre for at fremkalde takykardi.

Der blev i alle tilfælde udført et tolvledet EKG ved indlæggelsen på hospitalet, og blodprøver blev udtaget mere end 6 timer efter indtræden af den seneste episode af anginøse smerter. cTnT-niveauet blev bestemt ved hjælp af kemiluminescens ved hjælp af godkendte kommercielt tilgængelige reagenser. Koncentrationer 30,04 ng/mL blev anset for at indikere myokardiel skade. Desuden blev der ved indlæggelsen foretaget risikostratificering af hver patient i henhold til TIMI-scoren (Thrombolysis in Myocardial Infarction) for NSTEACS13 .

Alle patienter gav deres skriftlige informerede samtykke, inden de blev inkluderet i undersøgelsen, som blev godkendt af den lokale etiske komité.

Kliniske karakteristika, opfølgning og undersøgelsens formål

De variabler, der indgik på tidspunktet for indskrivning i undersøgelsen, var: alder, køn, højde, vægt, arterielt blodtryk, anamnese for myokardieinfarkt, hypertension, diabetes mellitus, rygning, hyperkolesterolæmi, familieanamnese for koronararteriesygdom, cerebrovaskulær sygdom og tidligere koronar angioplastik. Ingen patient havde perifer vaskulær sygdom. Medicinering, der blev taget før inddragelse i undersøgelsen, blev også registreret.

Efter baselinekarakterisering blev alle patienterne underkastet 1 måneds opfølgning efter udskrivelsen.

De kliniske hændelser, der blev observeret i løbet af de 30 dage efter udskrivelsen fra hospitalet, og som udgjorde det kombinerede endepunkt, var: hjerterelateret død, ikke-fatalt myokardieinfarkt (defineret i henhold til ACC/AHA-kriterierne: Forekomst af hjerteenzymniveauer, karakteristiske elektrokardiografiske ændringer og typiske brystsmerter af mindst 20 minutters varighed) og behov for perkutan eller kirurgisk revaskularisering på grund af tilbagevendende angina pectoris, en positiv funktionstest i forbindelse med provokation af iskæmi eller kriterier, der indikerer høj klinisk eller hæmodynamisk risiko.

Måling af det korrigerede QT-interval

To uafhængige erfarne investigatorer (FG og SL), som ikke var involveret i beslutningstagningen, udførte den manuelle måling af QTc-intervallet ved hjælp af et håndholdt instrument og et forstørrelsesglas, som beskrevet i en tidligere undersøgelse udført af vores gruppe10 . Vi analyserede de målinger, der blev registreret for hver patient ved indlæggelsen, 12, 18 og 24 timer senere og herefter dagligt. Det længste QTc-interval, der blev opnået ud fra de målinger, der blev foretaget i det EKG, der blev udført fra indlæggelsestidspunktet til 24 timer senere, blev taget som den endelige værdi. De elektrokardiografiske optagelser omfattede 12 afledninger og standardforstærkning og blev foretaget med et Schiller Cardiovit AT-1 EKG (Schiller AG, Baar, Schweiz), og afhængigt af de kliniske omstændigheder for hver patient blev sporingerne optaget under tilstedeværelse af smerter eller efter at disse var aftaget. QT-intervallet blev målt fra begyndelsen af QRS-komplekset til slutningen af T-bølgen, defineret som det punkt, hvor T-bølgen vender tilbage til den isoelektriske linje, eller nadiret mellem T-bølgen og U-bølgen, hvis sidstnævnte er til stede. I alle EKG’erne blev QT-intervallet målt i de prækordiale afledninger V2,V3 og V4 af 2 grunde: for det første får T-bølgen sin største amplitude i disse afledninger, og for det andet faldt de også sammen med den tætteste overensstemmelse mellem de 2 observatører.14,15 Målingerne registreret i de 3 afledninger blev gennemsnitliggjort, og denne værdi blev anset for at repræsentere varigheden af QT-intervallet for det pågældende EKG, som målt af 1 af de 2 undersøgere. Efterfølgende blev gennemsnittet beregnet af hver af de 2 undersøgere igen beregnet som gennemsnit, og denne endelige værdi blev taget i betragtning ved analysen. Variabiliteten mellem disse observatører blev beregnet på grundlag af den relative risiko, som blev bestemt ved hjælp af formlen: (A-B)/(´0,5)´100, hvor A og B er QTc-intervallerne i de målinger, der er foretaget af hver af de 2 observatører.16 For at opnå QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvensen blev Bazett-formlen anvendt.17 Korrigerede QT-intervaller med varigheder større end eller lig med 0,45 sekunder hos mænd og større end eller lig med 0,47 sekunder hos kvinder blev betragtet som unormalt forlængede.

Statistisk analyse

Resultaterne af de kontinuerlige variabler, der har en normal fordeling, er udtrykt som middelværdi plus eller minus standardafvigelse (SD), og de kontinuerlige variabler, der har en ikke-normal fordeling, er udtrykt som median (interkvartilområde). Kolgorov-Smirnov-testen blev anvendt til at analysere normaliteten af fordelingen af de kontinuerte variabler, som blev sammenlignet ved hjælp af den uparrede t-test eller Mann-Whitney U-testen, alt efter hvad der var relevant. Proportionerne blev sammenlignet ved hjælp af χ2-testen eller Fisher’s exact-testen, hvis antallet af forventede værdier var 30,04 ng/mL og et QTc-interval på 0,458 sekunder (det bedste skæringspunkt givet af den modtageroperationskarakteristiske kurve).

Forskellene blev anset for at være statistisk signifikante, hvis nulhypotesen kunne afvises ved et konfidensniveau på over 95 %. Den statistiske softwarepakke SPSS 15.0 (SPSS, Inc, Chicago, Illinois, USA) blev anvendt til alle beregninger.

RESULTATER

Ved indlæggelsen havde 39 patienter (71 %) normale EKG’er; hos de resterende 16 (29 %) med anamnese på koronararteriesygdom var EKG’erne unormale, men viste ingen nye akutte iskæmiske ændringer i forhold til tidligere EKG’er. 21 patienter (38 %) oplevede kliniske hændelser (Tabel 1) under opfølgningen; mens de resterende 34 (62 %) ikke gjorde det. De kliniske og demografiske karakteristika for de patienter, hos hvem der blev rapporteret kliniske hændelser (gruppe A), og for dem, hos hvem de ikke blev rapporteret (gruppe B), er vist i tabel 2.

Det gennemsnitlige QTc-interval var længere i den gruppe, i hvilken der blev rapporteret hændelser (0.487 sekunder) end i gruppen uden hændelser (0,44 sekunder; P=.001).

På grundlag af referenceværdierne for QTc-intervallet svarende til hvert køn var denne parameter forlænget hos 17 patienter (81 %) i gruppe A mod kun 6 (17,6 %) i gruppe B (P=.0001; tabel 2). Det skal påpeges, at i overensstemmelse med analysen af ROC-kurven var det bedste grænsepunkt for QTc-intervallet med hensyn til forudsigelse af kliniske hændelser 0,458 sekunder med en sensitivitet og specificitet på henholdsvis 76,2 % og 88,2 % (areal under ROC-kurven svarende til 0,825; figur 1).

Figur 1. Receiver operating characteristic (ROC)-kurve konstrueret for at fastlægge det cut-off punkt for QTc-intervallet (korrigeret QT), der har den højeste sensitivitet og specificitet for kliniske hændelser (QTc=0,458 s).

Efter justering ved hjælp af binær logistisk regression viste QTc-intervallet sig at være den eneste uafhængige risikovariabel (OR, 19,8; 95 % konfidensinterval , 4,8-80,5; P=.001). TIMI-risikoscoren blev udelukket fra de uafhængige prædiktorer for det kombinerede endepunkt (P=.13), ligesom cTnT (P=.09). Andre variabler, der ikke var prædiktorer for hændelser i denne model, var: alder (P=.09), køn (P=.16), rygning (P=.07), hyperkolesterolæmi (P=.09), diabetes mellitus (P=.23), hypertension (P=.51), infarktforløb (P=.88) og venstre ventrikeldysfunktion (P=.06). Det skal påpeges, at der var en positiv og statistisk signifikant korrelation mellem cTnT-niveauerne og QTc-intervallet (Pearson-korrelation = 0,78; P

Incidensen af hændelser var højere hos patienter med en TIMI-risikoscore over medianen og med et QTc-interval på 30,458 sekunder sammenlignet med resten af undersøgelsespopulationen.

DISCUSSION

Resultaterne af denne undersøgelse viser for første gang, at QTc-intervallet forudsiger negative kardiovaskulære hændelser op til 30 dage efter udskrivelse fra hospitalet hos patienter med NSTEACS, som havde et normalt EKG eller ingen nyopståede iskæmiske forandringer ved indlæggelsen.

Relevansen af vores resultater ligger i det faktum, at patienterne med et forlænget QTc-interval havde en 19 gange højere risiko for kardiovaskulære hændelser på trods af registrering af et normalt EKG eller fravær af ischæmiske ændringer af ny begyndelse ved indlæggelsen. Måling af QTc-intervallet sammen med måling af troponinerne, som er alment anerkendt som prognostiske biomarkører, ville utvivlsomt give en stærk støtte til fortolkning af diagnosen og prognosen i denne patientpopulation. På grundlag af vores resultater bør 0,458 sekunder anses for at være det QTc-interval, der indikerer risikoen for en kardiovaskulær hændelse hos patienter med NSTEACS. Dette skæringspunkt ligner meget det, som Jiménez-Candil et al.18

Ved sammenligning med de patienter, der ikke oplevede kardiovaskulære hændelser, havde de patienter, der nåede det kombinerede endepunkt af død, AMI eller perkutan eller kirurgisk revaskularisering op til 30 dage efter hospitalsudskrivelsen, længere QTc-intervaller. Under alle omstændigheder udelukker vi ikke, at disse resultater ville have varieret, hvis vi havde besluttet at forlænge opfølgningsperioden.

Vores resultater bekræfter og udvider vores tidligere resultater og dem af Jiménez-Candil et al. hos patienter med akut koronarsyndrom, hvor QTc-intervallet var en nyttig tidlig markør for kardiovaskulær risiko hos patienter med et unormalt EKG-mønster ved indlæggelsen forårsaget af akut myokardieiskæmi.10,18

I denne undersøgelse har vi også fundet en positiv korrelation mellem forlængede QTc-intervaller og cTnT-niveauer. Sidstnævnte observation kunne tyde på, at forlængelsen af QTc-intervallet ikke kun er forbundet med myokardiskæmi, men også med myokardisk skade i forbindelse med tilstedeværelsen af begrænsede områder med fokal nekrose (mikronekrose). I overensstemmelse med vores resultater observerede Doven et al19 en direkte sammenhæng mellem QT-spredning og cTnT-niveauer hos patienter med UA. Ligeledes rapporterede Rukshin et al20 , at forlængelsen af QTc-intervallet var mere markant hos patienter med AMI uden Q-bølge end hos patienter med UA, som ikke udviste tegn på myokardiebeskadigelse.

I 1990 dokumenterede Renkin et al21 deres erfaringer i en serie patienter med UA og vedvarende negativ T-bølge, der indikerede tilstedeværelsen af myokardiebedøvelse. Interessant nok afslørede det EKG, der blev anvendt som eksempel i deres artikel, og som blev udført forud for koronar angioplastik, tilstedeværelsen af et forlænget QTc-interval.

Samme år udgav Shawl et al2 den første publikation, der behandlede spørgsmålet om QTc-intervallet hos patienter med UA; den omfattede en række patienter, der gennemgik koronar angioplastik til behandling af kritiske læsioner proximalt i venstre forreste nedadgående koronararterie, hos hvem EKG’et forud for proceduren afslørede en forlængelse af QTc-intervallet, som blev normaliseret efter behandlingen.

Og selv om vores opfølgning var relativt kort, og resultaterne på længere sigt kan være usikre, har Jiménez-Candil et al18 for nylig rapporteret, at QTc-intervallet viste sig at være en prædiktor for risiko, både på kort sigt og i op til 1 år, i en serie på 427 patienter med NSTEACS og flere typer elektrokardiografiske abnormiteter ved indlæggelsen.

På en måde var hændelsesraten i vores serie overraskende, når man tager i betragtning, at patienterne ved indlæggelsen havde normalt EKG eller unormalt EKG, men ingen nyopståede akutte ændringer. Ud over denne omstændighed havde de også en lav gennemsnitlig TIMI-risikoscore. Alle patienterne havde imidlertid en række risikofaktorer og var asymptomatiske ved indlæggelsen; det kliniske forløb hos 52,7 % af dem indikerede behov for koronarangiografi, og 30 % havde haft en tidligere AMI. Enogtyve af patienterne i gruppe A oplevede kliniske hændelser, og QTc-intervallet var forlænget ved indlæggelsen hos 52 % af dem. Tilsammen tyder disse observationer på, at det forlængede QTc-interval kan være en god prædiktor for kardiovaskulær risiko og et nyttigt diagnostisk værktøj hos patienter, der indlægges på hospitalet med NSTEACS og normalt EKG.

Et interessant spørgsmål, der modsiger bekræftelser offentliggjort af andre forfattere, som rapporterede om sammenhængen mellem stigningen i QT-spredning og indtræden af død på grund af hjerterytmeforstyrrelser hos patienter med koronararteriesygdom, var, at ingen af deltagerne i vores undersøgelse havde alvorlig ventrikulær arytmi eller arytmisk død.22 Således var forlængelsen af QTc-intervallet hos vores patienter en prædiktor for risiko for iskæmi, ikke arytmi.

Undersøgelsens begrænsninger

Det svageste punkt i vores arbejde er sandsynligvis antallet af patienter, og dette kunne føre til ustabile resultater og være årsagen til udelukkelsen af TIMI-scoren og cTnT, begge velkendte prognostiske prædiktorer, som uafhængige variabler. Grunden til at medtage 55 patienter var, at rekrutteringen kun blev foretaget i 1 center, og at forsøgspersonerne skulle være personer med NSTEACS, som ved indlæggelsen havde et normalt EKG eller ikke udviste nogen nyopståede ændringer, når sammenligningen blev foretaget med et tidligere EKG udført inden for de foregående 6 måneder. Dette sidste punkt var afgørende for udvælgelsen af patienterne. Det gjorde det nødvendigt at ty til undersøgelsen af et kombineret endepunkt, idet det var klart, at hvis døden havde været den eneste overvejelse, kunne populationen have været meget større.

Der var ligeledes tale om en kort opfølgningsperiode (op til 30 dage efter udskrivelsen fra hospitalet), da vores mål fra starten var at evaluere QTc-intervallet som en prædiktor for risiko kort efter udskrivelsen, uden at udelukke muligheden for variationer i resultaterne, hvis vi havde foreslået en længere opfølgningsperiode. Under alle omstændigheder vil det være nødvendigt i fremtiden og med en større serie af patienter at bekræfte disse resultater, som kan være påvirket af andre faktorer, som ikke er taget i betragtning i denne patientpopulation.

KONKLUSIONER

Vores data viser, at forlængelsen af QTc-intervallet hos patienter med NSTEACS, der har et normalt EKG eller et EKG, der ikke viser nye akutte iskæmiske forandringer, er en uafhængig prædiktor for kardiovaskulær risiko, og at 0,458 sekunder kan være det grænsepunkt, der skal tages i betragtning.

Sigtet med denne undersøgelse er at henlede opmærksomheden på en ny tilgang, der kan gøres tilgængelig i alle akutte kardiologiske situationer. Vi er dog klar over, at undersøgelser med et større antal patienter vil være nødvendige for at bekræfte og sammenligne den prædiktive værdi af QTc-intervallet.

ABKORTELSER
AMI: akut myokardieinfarkt
cTnT: cardiac troponin T
ECG: elektrokardiogram
NSTEACS: non-ST-elevation akut koronarsyndrom
QTc: korrigeret QT-interval
ROC: receiver operating characteristic
SD: standardafvigelse
TIMI: trombolyse ved myokardieinfarkt UA: ustabil angina