Farmakodynamiske egenskaber ved trombocythæmmende midler

Cyclooxygenase-1-hæmmere

En af konsekvenserne af trombocytaktivering er frigørelsen af arachidonsyre (AA) fra sn-2 positionen i membranfosfolipider ved hjælp af cytosolisk fosfolipase A2. AA omdannes derefter til de ustabile mellemprodukter prostaglandin (PG) G2/H2. I trombocytter katalyseres begge reaktioner af enzymet PGH-syntase-1, som udviser cyclooxygenase (COX)-1- og hydroperoxidaseaktiviteter. COX-1-aktivitet omdanner AA til PGG2, som derefter omdannes til PGH2 af PGH-syntase-1’s hydroperoxidaseaktivitet (figur 1). PGH-syntase-1 betegnes i daglig tale som COX-1. I trombocytter metaboliseres PGH2 efterfølgende til TxA2 af TxA2-syntase. I endothelceller metaboliseres PGH2 til prostaglandin I2 (PGI2) ved hjælp af PGI2-syntase og i andre væv til forskellige prostanoider ved hjælp af vævsspecifikke isomeraser (figur 1). TxA2 er en potent trombocytagonist. Hæmning af COX-1 hæmmer i betydelig grad den TxA2-afhængige trombocytaktivering; den lader dog andre trombocytaktiveringsveje stort set upåvirket. Aspirin er en irreversibel hæmmer af COX-1 og har i mange årtier været hjørnestenen i behandlingen af trombocytter. Et alternativ til aspirin er triflusal (figur 1).

Aspirin

Aspirin (acetylsalicylsyre) har i over 50 år været hjørnestenen i behandlingen mod trombocytter på grund af den dokumenterede kliniske fordel og den meget gode omkostningseffektivitetsprofil. Aspirin acetylerer selektivt og irreversibelt hydroxylgruppen af en enkelt serinrest i position 529 i polypeptidkæden af PGH-syntase-1. Aspirin hæmmer således COX-1-aktiviteten, men påvirker ikke hydroperoxidaseaktiviteten af PGH-syntase-1. Ved at blokere COX-1 reduceres produktionen af TxA2, hvilket fører til reduceret trombocytaggregation.

For at opnå fuldstændig hæmning af trombocytaggregation med aspirin er det nødvendigt at hæmme TxA2-produktionen med >90%, hvilket kan opnås ved en dosering på op til 30 mg/dag. Når trombocytter udsættes for aspirin, deaktiveres COX-1 og forbliver inaktiv i den resterende levetid for trombocytterne, nemlig 7-10 dage. Dette skyldes, at disse celler er anucleate og derfor ikke er i stand til at syntetisere nyt, aktivt COX-1. Genoprettelsen af normal trombocytfunktion efter aspirinadministration sker således kun med produktion af nye trombocytter. Det skal bemærkes, at en syvendedel af trombocytterne i cirkulationen fornyes hver 24. time; derfor kan op til 30 % af de cirkulerende trombocytter vise normal TxA2-produktion efter aspirinafbrydelse i 48 timer. Det skal understreges, at aspirin i lave doser ikke påvirker virkningen af endothelcellernes COX-1 og derfor ikke reducerer produktionen af PGI2, som har mange gavnlige virkninger, herunder potente trombocythæmmende virkninger.

Aspirin forbedrer det kliniske resultat ved alle kardiovaskulære (CV) syndromer i primær og sekundær forebyggelse, herunder akutte hændelser. Hos højrisikopatienter reducerer aspirin i væsentlig grad risikoen for vaskulær død med ca. 15 % og ikke-dødelige vaskulære hændelser med ca. 30 %, hvilket er blevet rapporteret i en metaanalyse af over 100 store randomiserede forsøg i stor skala. Effekten af aspirin i den primære forebyggelse af CV-hændelser er mere beskeden, og anbefalingen af aspirin i denne sammenhæng er meget omdiskuteret på grund af det faktum, at ischæmiske fordele kan opvejes af blødningskomplikationer. På trods af den universelle anvendelse af aspirin er den optimale dosis med hensyn til effektivitet og sikkerhed fortsat omdiskuteret. I denne henseende viste CURRENT-OASIS 7-forsøget, at en daglig aspirindosis på 300 mg har lignende resultater med hensyn til effektivitet uden forskel i risikoen for større blødningskomplikationer, når den sammenlignes med en daglig dosis på 75 mg hos patienter med akut koronart syndrom (ACS). I fravær af tilbagevendende iskæmi kunne en lav aspirindosis være den foretrukne behandling til vedligeholdelsesbehandling hos alle patienter efter ACS, uanset om der foretages en invasiv eller medicinsk tilgang.

Flere undersøgelser i de sidste par år har antydet, at en del af patienterne (5-65 %) udviser en hyporesponsivitet (resistens) over for aspirinbehandling, som kan være forbundet med tilbagevendende iskæmiske hændelser. Aspirinresistensen kan også skyldes høje plasmatiske aktiviteter af kallikrein, som kan resultere i øget trombinproduktion som reaktion på vaskulær skade. Målinger af COX-1-aktiviteten i trombocytter hos patienter, der behandles med aspirin, viser imidlertid, at biokemisk aspirinresistens observeres hos mindre end 1 % af patienterne. Aspirinresistens kan derfor skyldes flere årsager, f.eks. lav compliance, interferens med NSAID’er og proteinglykation, der forekommer i forbindelse med type 2-diabetes mellitus. Øget blodpladeomsætning, der observeres ved forskellige sygdomme som f.eks. ACS, perifer arteriel sygdom og diabetisk angiopati, og som er forbundet med hurtigere genkomst af nydannede, ikke-aspirinerede blodplader, kan også være årsag til aspirinresistens. Den rolle, som genetiske faktorer spiller for aspirinresistens, er kontroversiel. Flere undersøgelser har fokuseret på det COX-1-kodende gen PTGS1. Der er imidlertid blevet rapporteret om inkonsistente resultater vedrørende sammenhængen mellem enkeltnukleotidpolymorfismer inden for PTGS1 og biokemisk resistens over for aspirin. COX-2-enzymet i inflammatoriske celler er blevet foreslået at spille en rolle i forbindelse med aspirinresistens. Foreløbige farmakogenomiske analyser har vist sammenhænge mellem polymorfismer i PTGS2, det gen, der koder for COX-2, og aspirins effektivitet med hensyn til at reducere niveauerne af den stabile TxA2-metabolit TxB2.

Triflusal

Triflusal, eller 2-(acetyloxy)-4-(trifluormethyl)benzoesyre, er et middel mod pletblødning med en kemisk struktur, der ligner aspirin, men med en anden farmakokinetisk og farmakodynamisk profil. Lægemidlet administreres oralt, og dets biotilgængelighed varierer fra 83 til 100 %. Det binder sig næsten udelukkende (99 %) til plasmaproteiner og passerer let organiske barrierer. Triflusal deacetyleres i leveren og danner sin hovedmetabolit 2-hydroxy-4-trifluormethylbenzoesyre (HTB). I modsætning til den inaktive aspirinmetabolit salicylsyre udviser HTB trombocytaktivitet og har en lang plasmahalveringstid på ca. 40 timer. Triflusal hæmmer irreversibelt COX-1 og reducerer TxA2-produktionen, men i mindre grad end aspirin (figur 1 & 2). Det hæmmer COX-1 og AA-metabolismen selektivt i trombocytter og bevarer PGI2-syntesen i vaskulære endothelceller. Ud over at hæmme COX-1-aktiviteten i blodpladerne hæmmer triflusal og især HTB fosfodiesterase, det enzym, der nedbryder de cykliske nukleotider cAMP og cGMP, som begge hæmmer blodpladernes funktion.