Et hurtigt dødeligt tilfælde af lavdosis methotrexat-toksicitet

Abstract

En 82-årig kvinde præsenterede sig med flere orale sår og malena i en uge. Hendes laboratorieprøver afslørede pancytopeni og akut nyresvigt. Hun havde en anamnese med reumatoid arthritis, som hun tog 7,5 mg methotrexat ugentligt for, og kronisk nyresygdom i stadie 4 som følge af diabetisk nefropati. Under hospitalsopholdet udviklede hun lungebetændelse og septisk chok, som krævede noradrenalin og vasopressin. Hun gennemgik kontinuerlig venøvenøs hæmodiafiltrering. Der blev givet leucovorin, filgrastim og flere pakker af røde blodlegemer og blodplader i transfusioner. Hun forblev hypotensiv og pancytopenisk på trods af alle interventioner. Hun døde på 6. dag af hospitalsopholdet af akut hypoxisk respirationssvigt som følge af septisk chok.

1. Introduktion

Vi ønskede at rapportere dette tilfælde for at skabe opmærksomhed om, at methotrexat-toksicitet kan være fatal. Selv om der anvendes et lavdosisregime til behandling af reumatoid arthritis, kan det være potentielt toksisk ved tilstedeværelse af kronisk nyresygdom, især hos ældre med flere komorbiditeter. American College of Rheumatology-retningslinjerne har givet anbefalinger vedrørende overvågning af komplet blodtælling (CBC), levertransaminaser og kreatinin og nævner, at hyppigere overvågning er berettiget i tilfælde af komorbiditeter; der mangler dog specifikke retningslinjer i tilfælde af kronisk nyresygdom. Methotrexat bør anvendes med største forsigtighed ved tilstedeværelse af kronisk nyresygdom.

2. Præsentation

En 82-årig kvinde præsenterede sig på skadestuen med klager over blødende orale ulcera og sort tjæreholdig afføring i 1 uge. Hendes sygehistorie var signifikant for paroxysmal atrieflimren, for hvilken hun tog apixaban, reumatoid arthritis, for hvilken hun tog 7.5 mg methotrexat en gang om ugen i 6 år, koronararteriesygdom med indsættelse af stent i venstre circumflex og højre koronararterie for 6 år siden, kongestiv hjertesvigt med nedsat ejektionsfraktion, som hun tog digoxin og furosemid for, diabetes mellitus type 2 på repaglinid, hypertension og kronisk nyresygdom i stadie 4 som følge af diabetes og hypertension. På tidspunktet for præsentationen var hendes vitale værdier stabile. Hun havde flere blødende orale sår, og digital rektalundersøgelse viste ikke frisk blod, men okkult blod var positivt.

Hendes komplette blodtælling afslørede en hæmoglobinværdi på 8,1 g/dL med MCV på 106,8 fL i overensstemmelse med makrocytisk anæmi, en trombocyttal på 73 × 103/µL, en WBC-tal på 4.0 × 103/µL med et absolut neutrofilt antal på 500, natrium 147 mEq/L, kalium 6,0 mEq/L, bikarbonat 14 mEq/L, kreatinin 7,75 mg/dL, BUN 125 mg/dL, eGFR 5 ml/min/1,73 m2 , ALT 30 U/L, AST 26 U/L, alkalisk fosfatase 56 U/L, digoxinniveau på 1,3 ng/mL og methotrexatniveau på 0,27 µmol/L. 12-leddet EKG afslørede 1. grads AV-blok, og telemetri viste hyppige pauser på 2,5 sekunder og eskalering til type 2 blok til tider. Røntgen af thorax ved indlæggelsen viste kardiomegali, men ingen lungesygdom. Patientens avancerede direktiver angav, at hun ikke ønskede genoplivning.

Hendes tidligere laboratorieresultater blev gennemgået, og det blev bemærket, at faldet i nyrefunktionen skete over et tidsrum på to uger. Hun fik foretaget nyrefunktionsprøver 2 uger før den nuværende indlæggelse, som viste begyndelsen til en forværring af nyrefunktionen sammenlignet med hendes baseline med et kreatinin på 3,58 mg/dL og en eGFR på 12 ml/min/1,73 m2. Hun fortsatte imidlertid med at tage methotrexat.

I løbet af dag 1 af hospitalsopholdet havde hun 2 episoder af hæmatemesis, hvorefter hæmoglobin og trombocytter faldt til henholdsvis 7,4 g/dL og 29 × 103/µL. Hendes WBC-tal var 500/mm3 og det absolutte neutrofiltal faldt til nul. Patienten fik intravenøst leucovorin 100 mg hver 6. time og filgrastim 480 mcg subkutant en gang dagligt, da hun var neutropenisk. Hun fik 2 enheder pakkede røde blodlegemer og 1 enhed trombocytetransfusion. Hæmoglobin- og trombocytniveauerne kom op på henholdsvis 8,1 g/dL og 30 × 103/µL. Der blev også givet Darbepoetin 60 mcg subkutant. Intravenøs normal saltvand med 40 mEq bicarbonat blev givet med 50 cc/time. Hæmodialyse blev påbegyndt; patienten blev imidlertid hypotensiv med en MAP på 55-60 mmHg. Kontinuerlig venøs hæmodiafiltrering (CVVHFD) blev derefter påbegyndt.

På dag 2 af hospitalsopholdet fik hun høj feber på 101,2 F. Røntgen af thorax blev gentaget og viste venstre midterste og nederste lungefelt opacitet, der tydede på konsolidering. Der blev straks sendt blodkulturer, og IV meropenem 1 g hver 12. time, IV vancomycin 1 gram doseret dagligt i henhold til trugniveauet og IV caspofungin 50 mg hver 24. time blev iværksat empirisk. I blodkulturer voksede Klebsiella pneumoniae. Der blev fortsat givet bredspektret antibiotika. MTX-niveauerne faldt til 0,18 µmol/L. Det absolutte neutrofiltal kom kun op på 100/mm3. Hendes iltmætning blev opretholdt over 90 % ved hjælp af højflow-næsekanyle på 40 L/min.

På dag 3 blev hun i stigende grad hypotensiv på grund af septisk chok, hvilket krævede noradrenalin på 14 mcg/min. Vasopressin blev også tilføjet med 0,03 enheder/min. Leucovorin-rescue blev afbrudt, da MTX-niveauerne nu var 0,02 µmol/L. Blodpladerne faldt til 13 × 103/µL, og der blev derfor transfunderet 1 enhed blodplader. Trods indgivelse af filgrastim faldt det absolutte neutrofiltal igen til nul med et WBC-tal på 300/mm3. Der blev også iværksat intravenøs hydrokortison 100 mg hver 8. time for septisk chok. På dag 4 havde patienten fortsat brug for høje doser af noradrenalin og vasopressin. Gentagne blodkulturer var negative.

Hun var fortsat hypotensiv og krævede stigende mængder noradrenalin. Neutropeni, anæmi og trombocytopeni var fortsat. Målene for plejen blev drøftet med familien på dag 5, og det blev besluttet at stoppe CVVHFD og trække plejen tilbage, samtidig med at der blev iværksat komfortforanstaltninger. Patienten døde på dag 6 af hospitalsopholdet af akut hypoxisk respirationssvigt som følge af septisk chok.

3. Diskussion

Dette er et tilfælde af en ældre kvinde med flere komorbiditeter, som oplevede en fatal nedgang i sit helbred, der blev udløst af fortsættelse af lavdosis methotrexatbehandling for reumatoid arthritis, som generelt er et fremragende lægemiddel mod inflammatorisk arthritis med en god sikkerhedsprofil, på trods af forværring af nyrefunktionen. Nyrernes dysfunktion førte til akkumulering af toksiske niveauer af methotrexat, hvilket resulterede i pancytopeni og gjorde patienten modtagelig for infektioner og alvorlig sepsis, der i sidste ende forårsagede hendes død.

Methotrexat betragtes i øjeblikket som første linje af sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARDs) . Det er en antimetabolit, der kompetitivt hæmmer omdannelsen af dihydrofolat til tetrahydrofolat ved at binde sig til dihydrofolatreduktase. Tetrahydrofolat er afgørende for syntesen af thymidin og puriner, der er nødvendige for DNA-syntesen. Højdosismethotrexatbehandling defineres som en dosis på mere end 500 mg/m2 , der gives intravenøst, og anvendes hovedsagelig til behandling af forskellige maligniteter . Lavdosisregime (5 mg til 25 mg en gang ugentligt) er blevet anvendt bredt og sikkert til behandling af reumatoid arthritis, psoriasis og mange andre reumatologiske sygdomme.

Forekomsten af reumatoid arthritis hos ældre er stigende i løbet af de sidste to årtier, og i mange lande kan forekomsten være så høj som 40 % hos ældre patienter (ældre end 65 år) . Mange undersøgelser har vist, at det er sikkert i denne gruppe af patienter. I 1995 foretog Felson et al. analyser af de samlede data fra 11 kliniske forsøg med 496 patienter, som viste, at hverken alder eller nedsat nyrefunktion havde nogen effekt på methotrexats virkning; dets toksicitet forblev imidlertid uændret hos ældre, men steg betydeligt hos patienter med nedsat nyrefunktion . I 1996 undersøgte Bologna et al. virkningerne af lavdosis methotrexatbehandling hos 469 patienter og konkluderede, at alderen ved påbegyndelse af methotrexatbehandlingen ikke havde indflydelse på virkningen eller toksiciteten . Dette førte til den konklusion, at nedsat nyrefunktion hos vores patient kunne være ansvarlig for alvorlig toksicitet.

Da over 90 % af methotrexat udskilles og uændret renalt ved mekanismen med glomerulær filtration, tubulær sekretion og tubulær reabsorption, øges dets eliminationshalveringstid, og clearance falder med graden af nyreinsufficiens . Medicinering, der forårsager nedsat renal elimination (aminoglykosider, cyclosporin, ikke-steroide antiinflammatoriske midler, sulfonamider, probenecid, salicylater, penicillin, colchicin, cisplatin, og andre nefrotoksiske lægemidler) og lægemidler, der forårsager fortrængning af methotrexat fra dets proteinbindende steder (salicylater, probenecid, sulfonamider, barbiturater, phenytoin, retinoider, sulfonylurinstoffer og tetracykliner), øger dets toksicitet betydeligt.

Den MATRIX-undersøgelse (Methotrexate and Renal Insufficiency study), der blev gennemført i 2004, konkluderede, at serumkreatinin alene ikke er tilstrækkeligt til at vurdere nyresvigt hos patienter, der tager methotrexat, og foreslog at følge måling af kreatininclearance . Siden da er der blevet offentliggjort mange retningslinjer vedrørende dosisjusteringer af methotrexat baseret på nedsat nyrefunktionsevne. University College London Hospital samlede mange referencer og foreslog, at methotrexatdosis bør reduceres til 65 % for kreatininclearance under 60 ml/min og til 50 % for kreatininclearance under 45 ml/min. Det blev foreslået at holde helt op med at give methotrexat, hvis kreatininclearance er under 30 ml/min. Den samtidige brug af andre nefrotoksiske lægemidler som nævnt ovenfor er også en vigtig faktor i forbindelse med dosisjustering af methotrexat hos patienter med nyrefunktionsnedsættelse. Det er uklart, hvorfor vores patient fortsatte med at tage methotrexat på trods af forværring af nyrefunktionen. Hun var en ældre dame på adskillige medikamenter, som boede alene, og man kan spekulere i, at hun ikke var i stand til at tage sig tilstrækkeligt af sig selv.

Nødvendigt at sige, at patienter på methotrexat har brug for regelmæssige laboratorieundersøgelser for at overvåge deres nyrefunktion, leverfunktion og blodtællinger. American College of Rheumatology har retningslinjer for at følge patienter på methotrexat med rutinemæssige blodprøver bestående af en komplet blodtælling, leverfunktionstest og kreatinin. Hvis patienten har været på medicinen i mere end 6 måneder, skal der foretages blodprøver hver 12. uge. Ved tilstedeværelse af komorbiditeter eller unormale laboratorieresultater er hyppigere overvågning dog berettiget .

Hvis det ikke justeres renalt, kan det føre til bivirkninger, der oftest manifesterer sig i form af mucositis, hepatotoksicitet, nefrotoksicitet og myelosuppression. Det meste af toksicitetsprofilen er blevet undersøgt hos patienter, der tager højdosis methotrexat mod kræft. Der er kun foretaget få undersøgelser af toksiciteten af methotrexat i lave doser. I en undersøgelse af Kivity et al. blev de kliniske karakteristika og risikofaktorer for lavdosis methotrexat-toksicitet undersøgt hos 28 patienter. Pancytopeni var den mest almindelige manifestation af lavdosis methotrexat-toksicitet, der blev set i 78,5 % af kohorten, mens hepatoksicitet i form af let forhøjelse af leverenzymer kun blev set i 28 %. Dette er i overensstemmelse med vores patient, som præsenterede sig med pancytopeni med normale leverfunktionstest. De fandt også, at overvågningen af lægemiddelniveauet ikke korrelerede med graden af pancytopeni, og at serumniveauet af lægemiddelstoffer ikke var forskelligt hos patienter, der døde af toksicitet, fra dem, der kom sig efter den . Ikke desto mindre er der anbefalinger om at trend methotrexatniveauer, indtil niveauet er <0,1 µM . I et andet casestudie af Calvo-Romero et al. blev det fundet, at pancytopeni som følge af lavdosis methotrexatbehandling er mere sandsynlig at forekomme ved tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion . Mori et al. analyserede retrospektivt 40 tilfælde af lavdosis methotrexat-induceret myelosuppression og konkluderede, at myelosuppression kan opstå pludseligt på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen. De nævnte også, at serumalbuminniveauer og folinsyretilskud var de vigtigste risikofaktorer, der påvirker sværhedsgraden af pancytopeni. Vores patient tog ikke folinsyretilskud og blev fundet at have alvorlig pancytopeni . Tabel 1 opsummerer undersøgelser, caseserier og caserapporter vedrørende lavdosis methotrexat-toksicitet.

Behandling af methotrexat-toksicitet er rettet mod at give folinsyre-rescue og forbedre methotrexat-eliminationen. Folinsyre genopfylder intracellulære lagre af reduceret folinsyre ved at hæmme den cellulære optagelse af methotrexat på konkurrerende vis. Methotrexatudskillelsen kan forbedres ved hydrering med >3 L/m2 pr. dag for at maksimere urinudskillelsen . Methotrexat kan udfælde i den sure urin og forårsage krystalluri, hvorfor alkalinisering af urinen med oral eller parenteral natriumbicarbonat kan hjælpe med at forhindre dette og forbedre udskillelsen af methotrexat . En anden måde at forbedre udskillelsen på er via ekstrakorporale metoder såsom hæmodialyse, high-flux hæmodialyse, plasmaudveksling og kontinuerlig nyreerstatningsterapi . I 2012 godkendte den amerikanske FDA glucarpidase til intravenøs brug ved methotrexat-toksicitet ved nedsat nyrefunktion . Det er en rekombinant form af carboxypeptidase G2, som er et bakterielt enzym, der spalter methotrexat i to katabolitter. Disse katabolitter er meget mindre giftige end moderforbindelsen og udskilles hepatisk . På nuværende tidspunkt mangler der data vedrørende brugen af glucarpidase i forbindelse med lavdosis methotrexat-toksicitet.

4. Konklusion

For at konkludere kan det ikke understreges nok, at methotrexat, selv om det er et meget nyttigt lægemiddel til behandling af inflammatorisk arthritis, selv når det anvendes i den laveste dosis, kan vise sig at være fatal i tilfælde af nyreinsufficiens. Rutinemæssige CBC-, lever- og nyrefunktionstest for patienter på methotrexat bør udføres med hyppigere intervaller ved tilstedeværelse af kronisk nyresygdom. Myelosuppression fra methotrexat kan opstå pludseligt på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen. Methotrexat-præparatniveauer svarer muligvis ikke til alvorligheden af toksicitet.

Samtykke

Alle forfattere erklærer, at der er indhentet skriftligt informeret samtykke fra patienten (eller andre godkendte parter) til offentliggørelse af denne caserapport og ledsagende billeder.

Interessekonflikter

Autorer har erklæret, at der ikke er nogen interessekonflikter.

Autors bidrag

Nasreen Shaikh var den primære beboer, der tog sig af patienten, og skrev caserapporten. Caserapporten blev redigeret og færdiggjort med hjælp fra den ledende overlæge Rishi Raj. Muhammed Sardar var den læge fra hem-onkologi, som hjalp med at håndtere methotrexat-toksiciteten og gav værdifulde input til caserapporten. Punit Jariwala var patientens primære behandler og hjalp med at indsamle vigtige oplysninger.