Dræb kræft gennem immunsystemet

Et af de forvirrende kendetegn ved kræft har længe været, at kroppens normalt aktive patrulje mod virus har en tendens til at lade dødelige kræftceller være i fred for at ulme, mutere og sprede sig.

Immunsystemet har denne blinde vinkel med vilje – et immunsystem, der har en evne til at angribe sig selv, fører til autoimmune sygdomme, så som beskyttelse skærmer det sit eget væv fra.

I årtier antog forskerne, at kræft var uden for rækkevidde af kroppens naturlige forsvar. Men efter årtiers skepsis over for, at immunsystemet kunne trænes til at udrydde og fjerne disse ondartede celler, er en ny generation af lægemidler ved at bevise det modsatte.

Behandlingen består i at indgyde antistoffer, der styrker immunsystemet til at genkende kræftceller og angribe dem. Da immunsystemet desuden har en indbygget hukommelse, fortsætter det med at gå efter kræftcellerne, så responsen kan være længerevarende og mere komplet.

Det svære er, at denne behandling ikke virker for alle, og forskerne forstår endnu ikke hvorfor. Men når den virker, har resultaterne været særdeles imponerende.

“Selv om der er en 30-årig historie med mennesker og institutioner, der har forsøgt at udvikle immunterapi til kræftbehandling, har det først været i de sidste 10 år, at vi er brudt igennem og har været i stand til at påvirke kræft ved hjælp af immunterapi”, sagde Jeffrey Bluestone, ph.d., vicekansler og provst for UC San Francisco.

“Jeg tror, at vi er ved et vendepunkt med immunterapi”, tilføjede han. “Det vil være revolutionerende og vil påvirke vores tilgang til kræft i mange år fremover.”

Det sidste håb

Hun havde tre operationer i hurtig rækkefølge i sin hjemby Grand Junction, Colo.., som fjernede tumorerne fra hendes hoved, men som ikke forhindrede dem i at komme tilbage og sprede sig hurtigt til hendes hals og lymfeknuder.

Den dag, hun kom hjem fra hospitalet efter den tredje operation i juni samme år, fik hendes mand et voldsomt slagtilfælde og døde en uge senere.

“Det var sommeren fra helvede, det var som om, at alt var forbi,” husker hun. “Da min mand døde, og min kræft kom tilbage, var det som om, at verden var forbi, min verden var forbi. Det var bare fuldstændig ødelagt.”

Dette var ikke Hollowells første kræftsygdom, idet hun overlevede bryst- og tyktarmskræft for 30 år siden. Denne gang, efter de mislykkede operationer og med hendes kræft, der spredte sig hurtigt, regnede hun med, at hendes held ville være ude.

Hendes læger foreslog, at hendes eneste håb kunne være at deltage i et klinisk forsøg med nye kræftimmunoterapimidler.

Hollowell flyttede til San Rafael, Californien, for at være sammen med sin datter og blev optaget i et forsøg på UCSF under ledelse af Adil Daud, MD, direktør for klinisk forskning i melanom ved UCSF Helen Diller Comprehensive Cancer Center. Hun begyndte i juni 2013 at få et antistof, der er rettet mod en immunhæmmer kaldet PD-1, to gange om ugen.

“Inden for en måned kunne mine læger se forskellen, og jeg er nu tumorfri,” sagde hun. “For mig har det været et absolut mirakel.”

Daud sagde, at brugen af PD-1-antistoffet har været “en game-changer for melanombehandling”. For blot et par år siden så omkring 10 procent af hans patienter deres tumorer skrumpe med immunterapibehandling; i dag er responsraten forbedret til 30 til 50 procent. Det er sammenlignet med kemoterapibehandling, som har en responsrate på 10 procent og kan være en kortvarig løsning.

Immunoterapi er “ikke en sikker ting selv nu, men et positivt respons bliver meget mere sandsynligt med PD-1,” sagde Daud. “Forhåbentlig bliver det en byggesten, og vi vil tilføje til det og gå ud over en responsrate på 50 procent i de kommende år.”

For Hollowell kan de to gange månedlige ture til UCSF til behandling snart være slut, hvis hendes PET-scanning i slutningen af februar ikke viser nogen nuværende tumorer.

“Jeg har det rigtig godt,” sagde hun. “Det eneste dårlige er, at jeg er lidt træt, så jeg hviler mig i løbet af dagen, men det gode er, at jeg er i live.”

Behandling af patienten i stedet for sygdommen

“I lang tid troede folk ikke, at det var muligt,” sagde Lawrence Fong, MD, lektor i medicin ved UCSF og en af universitetets ledende forskere i den voksende brug af immunterapi.

“Nu kan vi behandle kræft ved at behandle patienten i stedet for sygdommen”, sagde han. “Det er den største ændring. Vi kan behandle kræft uden at give kemoterapi eller stråling for at dræbe kræften eller udføre kirurgi for at slippe af med tumoren.”

Forskere på UCSF og andre steder har identificeret cellereceptorer, såsom CTLA-4 og PD-1, der fungerer som en bremse for immunsystemet og begrænser dets reaktion.

Med brug af antistoffer til at hæmme disse blokade-receptorer, hvilket giver mulighed for et mere aktivt og årvågent immunsystem, har lægerne set enestående reaktioner hos patienter med metastatisk melanom og lungekræft, som begge næsten altid er dødelige med konventionelle behandlinger. Immunterapi har også været en succes i forbindelse med kræft i blære, prostata, nyre og knoglemarv.

“Det var en radikal idé: at kroppen allerede har evnen til at besejre kræft, og at lægens rolle var at finde en måde, hvorpå den kunne lade kroppen udføre det helbredende arbejde, som den naturligt er i stand til”, sagde Fong. “Vi troede alle på, at det kunne fungere, men meget få ville have forudsagt den 180 graders ændring, som vi har set i løbet af de sidste to år.”

Siden James Allison, PhD, udviklede det første lægemiddel, der øgede overlevelsen for patienter med metastatisk melanom, mens han arbejdede på UC Berkeley – et antistof mod CTLA-4 kaldet ipilimumab, der blev godkendt af det amerikanske Food and Drug Administration i 2011 – har det været som om, at en dør er svunget op.

I december vandt Allison – nu formand for immunologisk afdeling på University of Texas MD Anderson Cancer Center’s Immunology Department – en af 2014 Breakthrough Prize in Life Sciences for sin banebrydende opdagelse. Max Krummel, PhD, som var med til at udvikle ipilimumab, mens han var kandidatstuderende i Allisons laboratorium, er nu professor i patologi ved UCSF.

Behandlingen har i øvrigt været et varmt emne på de seneste kræftkonferencer, og alle førende medicinalvirksomheder er i gang med at udvikle immunterapeutiske lægemiddelprogrammer. Science Magazine erklærede immunterapi for sit største gennembrud i 2013.

Bluestones UCSF-laboratorium var det første til at vise, at CTLA-4 kan slå immunsystemets T-celleangreb fra, da man undersøgte dets anvendelse på organtransplantationer og autoimmune sygdomme, en opdagelse, der var med til at bane vejen for Allisons anvendelse på kræft.

Han pegede på universitetets fortsatte rolle i at skubbe feltet fremad, herunder det nylige arbejde inden for celleterapi, hvor man bruger stamceller fra en patient, korrigerer den genmutation, der forårsager sygdom, og returnerer de “genkorrigerede” celler til patienten til behandling.

Dette arbejde er en del af UCSF’s engagement i præcisionsmedicin, som har til formål at udnytte rigdommen af genomiske, kliniske og miljømæssige data fra patienter til at udvikle mere effektive og endda forebyggende behandlinger af menneskelige sygdomme.

“Det har været en havforandring, der har været transformerende”, sagde Bluestone, “ikke kun fra patientens synspunkt, men også for vores forståelse af forholdet mellem kræft og immunsystemet, og hvordan man behandler sygdom.”

Immunoterapiens ubesvarede spørgsmål

For trods al dens succes og løfter er forskerne stadig forvirrede over, hvorfor immunterapi virker for nogle kræftpatienter, men ikke for andre.”

“Vi har immunterapipatienter, der lever længe, og nu kan vi begynde at finde ud af hvorfor,” tilføjede han. “Det er præcis det, vi fokuserer på i laboratoriet nu.”

I Fongs laboratorium, hvor han ofte arbejder sammen med Eric Small, MD, vicedirektør for UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, studerer hans team immunsystemets aktivitet hos prostatakræftpatienter og forsøger at fastslå, i hvilke tilfælde immunresponset aktiveres, og om T-cellerne angriber kræften og hvorfor.

En af de mest lovende veje er at kombinere immunterapibehandlinger. Fongs laboratorium arbejder nu på flere undersøgelser vedrørende lægemidler til immunterapi, herunder et kombinationsforsøg med sipueleucel-T og ipilimumab, som efter planen skal fortsætte i de næste par år.

For mange aggressive kræftformer i den sene fase vil immunterapi ikke erstatte traditionelle kræftbehandlinger som kemoterapi, stråling og kirurgi, men det kan være en supplerende tilgang, siger Lewis Lanier, PhD, formand for UCSF’s afdeling for mikrobiologi og immunologi, som samarbejder med Fong om at studere, hvordan kræft påvirker immunsystemets naturlige reaktioner.

“Kemoterapi kan reducere tumorer med 95 procent, men hvis du kun har en enkelt celle tilbage, kan den komme tilbage. Så man kan bruge til at købe tid, til virkelig at skrumpe tumoren, hvis den er langt fremme, og så bruge immunmedicinen,” sagde Lanier.

Da Robert Bruce fra El Dorado Hills, Californien, i marts 2011 fik diagnosen melanom i fase IV, havde han allerede tumorer på sine lunger, ribben og lymfeknuder.

Bruce sagde, at hans kræft ikke var et tilfælde, hvor hans krop forrådte ham, men faktisk det modsatte: “Jeg forrådte min egen krop.”

“Jeg var en type A-personlighed, altid stresset, og stress – som vi alle ved nu – er en af de største hindringer for et sundt immunsystem”, sagde han. “Og jeg har altid været en af dem, der gik ud i solen for at blive solbrændt. Min datter sagde altid: ‘Far, tag solcreme på’, og jeg sagde: ‘Nej, det er bare hudkræft. Hvis der sker noget, kan de bare skære det ud”. Jeg var en idiot.”

Da hans kone bemærkede et grimt udseende modermærke på ryggen og overtalte ham til at vise det til sin læge, havde kræften dannet metastaser i hele hans krop.

Bruce gennemgik en brutal omgang biokemoterapi, en kombination af traditionel kemoterapi og immunterapi. Behandlingen syntes ikke at gøre nogen forskel, og prognosen for de fleste fase IV-patienter er seks til ni måneder.

Han begyndte at læse om en ny generation af lovende immunresponsmedicin og blev accepteret til Daud’s forsøg med PD-1-antistoffet på UCSF.

“Efter otte uger fik jeg min første scanning, og den viste en reduktion på 20 til 30 procent i min tumorbelastning,” sagde Bruce. “Efter næsten et år med dårlige, dårlige ting uden gode nyheder nogensinde, var de pludselig ved at skrumpe.”

Hans muskler og knogler smerter og gør ondt af behandlingen, men sammenlignet med den invaliderende biokemoterapi, sagde Bruce, “har dette været et stykke kage.”

Hver anden uge ser han sine tumorer falde, og nu er de stort set ikke-eksisterende.

“Jeg føler mig som et barn på julemorgen,” sagde han. “Jeg er 60 år gammel, og jeg så allerede på, hvad jeg ville gå glip af – børnebørnene og alle den slags ting.”

“Jeg har bedt om dette, og i første omgang var det ikke kun for en helbredelse, men jeg bad om fred og håb. Det, som alle kræftpatienter beder om, er virkelig håbet om, at hvis dette lægemiddel ikke virker, så vil det måske holde mig her længe nok til at finde det næste lægemiddel, der kan gøre det.”