Det farmaceutiske århundrede – 1800 til 1919

“Anti-smitteforkæmpere” som den flamboyante oberst George E. WaringJr., pamphletforfatter, rådgivende ingeniør og fænomenalt effektiv kriger i sanitetsbevægelsen, fik i sidste ende magten. Snavs blev anset for at være kilden til sygdom. Et væld af kloakeringsprojekter, gaderensningsordninger og rene vandsystemer blev gennemført i byområder over hele USA med tydelige fordele. I sidste ende måtte man acceptere kimteorien om smitsomme sygdomme, især som det teoretiske grundlag for sanitetsbevægelsens succes. Og med fremstillingen af vacciner og antitoksiner faldt de ældre medicinske rammer fra hinanden, selv om amerikanske læger på landet stadig anbefalede blødninger og afføringsmidler som kure et godt stykke ind i de første årtier af det 20. århundrede.

SOCIETY:Muckraking og medicin
Mediernes “muckrakers” afslørede røverkapitalismens skumle sider og bidrog til at forandre det amerikanske samfund og regering med en bølge af reformer.De var særligt effektive inden for medicin og fødevarer, især med Collier’s serie fra 1905, “The Great American Fraud”, og Upton Sinclairs roman fra 1906 om Chicago-børneværkerne, The Jungle.Muckrakers afslørede patentmedicin, der var tilsat vanedannende stoffer, giftige tilsætningsstoffer og – rædsel af rædsler for de konservative afholdsmagere – alkohol, og pølser, der var tilsat slagteaffald, savsmuld og ekskrementer.

Disse værker fik den amerikanske offentlighed (og en forarget præsident Teddy Roosevelt) til at kræve statslig regulering i stedet for den fremherskende laissez-fairlighed.

Victoriousvaccines
Den vigtigste udløber af den nye kimteori og den, der skabte den største efterspørgsel efter nye teknologier til gennemførelse, var identifikationen og produktionen af de nye “immunologicals” – lægemidler, der i det væsentlige er delvist rensede komponenter eller fraktioner af dyreblod. I 1885 udviklede Pasteur en svækket rabiesvaccine – en sikker kilde til “aktiv” immunitet (immunitet udviklet af kroppens eget immunsystem mod en form for eller komponent af den sygdomsfremkaldende mikroorganisme). Der skulle udvikles vacciner mod en række forskellige mikroorganismer i hurtig rækkefølge i løbet af de næste årtier.

Men aktiv immunitet var måske ikke det mest imponerende resultat af de immunologiske undersøgelser. Antitoksiner (antistoffer isoleret mod sygdomsorganismer og deres toksiner fra behandlede dyr) kunne, når de blev injiceret til inficerede personer, redde dem fra ellers dødelige sygdomme. Denne teknologi begyndte i 1890, da Emil von Behring og Shibasaburo Kitasato isolerede de første antistoffer mod stivkrampe og kort efter mod difteri. I 1892 udviklede HoechstPharma et tuberkulinantitoksin. Disse vacciner og antitoksiner skulle danne grundlaget for en ny medicinalindustri.

Måske lige så vigtig som udviklingen af disse nye immunologiske lægemidler var den impuls til standardisering og testning, som en ny generation af videnskabsmænd og praktikere som Koch og Pasteur inspirerede. Disse videnskabsmænds troværdighed og succes hvilede på en streng kontrol – og i sidste ende statslig regulering – af de nye lægemidler. Flere store institutioner opstod i Europa og USA for at fremstille og/eller inspicere de store mængder vacciner og antitoksiner, der blev efterspurgt af en desperat offentlighed, som pludselig blev lovet nyt håb mod dødelige sygdomme. Denne tidlige kontrol var med til at danne et værn mod forurening og misbrug. En sådan kontrol ville ikke være tilgængelig for de nye syntetiske stoffer, der snart ville dominere scenen med den “videnskabelige” kemoterapis indtog.

Medicinsk kemi
Parallelt med (og i sidste ende forbundet med) udviklingen inden for biologien trådte kemikerens kunst hurtigt ind på den medicinske scene i 1856, da englænderen William Perkin i et mislykket forsøg på at syntetisere kinin snublede over lilla, det første syntetiserede kultjærefarvestof. Denne opdagelse førte til udviklingen af mange syntetiske farvestoffer, men også til den erkendelse, at nogle af disse farvestoffer havde en terapeutisk virkning. Syntetiske farvestoffer og især deres medicinske “bivirkninger” var med til at gøre Tyskland og Schweiz førende inden for både organisk kemi og syntetisk fremstillede lægemidler. Forbindelsen mellem farvestoffer og lægemidler var en tovejsforbindelse: Det febernedsættende lægemiddel Antifebrin blev f.eks. afledt af anilinfarvestoffer i 1886.

Den kemiske teknologi til organisk syntese og analyse syntes for første gang at give mulighed for videnskabeligt at grundlægge helbrederens kunst på en måde, der var langt fra de gamle lægers “madlavning”.

I 1887 blev phenacetin, et smertestillende middel, udviklet af Bayer specifikt på grundlag af forskning i syntetiske lægemidler. Lægemidlet faldt til sidst i unåde på grund af dets bivirkning, nemlig nyreskader. Ti år senere, ligeledes hos Bayer, syntetiserede Felix Hoffman acetylsalicylsyre (aspirin). Aspirin blev først markedsført i 1899 og er fortsat det mest udbredte af alle de syntetiske stoffer.

Mange andre nye teknologier forbedrede også mulighederne for udvikling og levering af lægemidler. Fremkomsten af det kliniske termometer i 1870 førte til standardiseret testning og udvikling af febernedsættende lægemidler.I 1872 opfandt Wyeth den roterende tabletpresse, som var afgørende for massemarkedsføringen af lægemidler. I 1883 producerede en fabrik det første kommercielle lægemiddel (antipyrin) i en færdig doseret, færdigpakket form. Med opdagelsen af røntgenstråler i 1895 blev det første skridt taget i retning af røntgenkrystallografi, som skulle blive den ultimative dommer over komplekse molekylære strukturer, herunder proteiner og dna.

Det farmaceutiske århundrede
I begyndelsen af 1900-tallet vandt ikke blot aspirin sin sejr som et billigt og universelt smertestillende middel – det første af sin slags – men videnskaben om medicin eksploderede med en ny forståelse af menneskekroppen og dens systemer. Selv om disse opdagelser ikke umiddelbart blev omsat til lægemidler, ville de hurtigt føre til et væld af nye lægemidler og en ny forståelse af ernæring som en biokemisk proces og dermed en potentiel kilde til lægemidler og lægemiddelintervention.

Men lige så vigtig, hvis ikke vigtigere for vedtagelsen og gennemførelsen af de nye teknologier var den stigende offentlige indignation – et krav om sikkerhed i forbindelse med fødevarer og lægemidler, der begyndte i Europa og hurtigt bredte sig til USA.

Syge fødevarer og offentlig vrede
Den voksende forståelse af kimteorien og den stigende tilgængelighed af immunologiske lægemidler og kemiske nostrums tvang til at erkende, at sanering og standardisering var nødvendige for folkesundheden og sikkerheden. Først i Europa og derefter i USA førte de nye teknologier til, at der opstod nye offentlige og halvoffentlige institutioner, der var dedikeret til at producere og/eller undersøge effektiviteten og sikkerheden af lægemidler og fødevarer, ud over dem, der var dedikeret til sanitet og offentlig sygdomsbekæmpelse.Desværre skabte sygdomsforekomsten blandt de fattige en ny række fordomme mod disse formodede “uhygiejniske” underklasser.

I USA, hvor den folkelige sanitetsbevægelse nu kunne baseres på kimteori, blev denne frygt for smitte, der manifesterede sig blandt de udviklende middelklasser, især rettet mod indvandrere, som af eksperter som den amerikanske samfundskritiker Herbert George i 1883 blev kaldt “menneskeligt affald”. Dette førte til immigrationsloven fra 1891, som pålagde fysisk undersøgelse af immigranter for sygdomme i sjæl og krop, hvoraf et hvilket som helst antal kunne anses for at give anledning til karantæne eller udelukkelse. I 1891 flyttede det hygiejniske laboratorium (grundlagt i 1887 og forløberen for National Institutes of Health) fra Staten Island (New York City) til Washington DC – et tegn på dets voksende betydning.

Samme år blev den første internationale sundhedskonvention oprettet.Selv om den var begrænset til indsatsen for at kontrollere og forebygge kolera, skulle den vise, hvad der ville ske i fremtiden på folkesundhedsområdet. I 1902 blev der oprettet et internationalt sanitetsbureau (senere omdøbt til Pan American Sanitary Bureau og derefter Pan American Sanitary Organization) i Washington, DC, og det blev forløberen for den nuværende Pan American Health Organization, som også fungerer som Verdenssundhedsorganisationens regionale kontor for Amerika.

Frygt for smitte på den ene side og forgiftning på den anden side, som følge af forkert tilberedte eller opbevarede lægemidler, førte til BiologicalsControls Act fra 1902, som regulerer salget mellem stater af virus, serum, antitoksiner og lignende produkter.

En af de vigtige udløbere af den nye “progressive” tilgang til at løse folkesundhedsproblemer med teknologisk ekspertise og statslig indgriben var populariteten og indflydelsen af en ny klasse af journalister, kendt som Muckrakers. På deres foranledning og som følge af talrige sundhedsskandaler blev U.S. Pure Food and Drugs Act fra 1906 efter flere års planlægning af forskere fra det amerikanske landbrugsministerium (USDA), såsom John Wiley, let vedtaget. Ved loven blev USDA’s Bureau of Chemistry oprettet som tilsynsmyndighed. Desværre gav loven den føderale regering kun begrænsede inspektions- og kontrolbeføjelser over industrien. Mange patentmediciner overlevede denne første runde af regulering.

Den amerikanske lægeforening (AMA) oprettede et råd for farmaci og kemi for at undersøge spørgsmålet og oprettede derefter et kemilaboratorium for at lede angrebet på handelen med patentmedicin, som Pure Food and Drugs Act ikke havde formået at dæmme op for. AMA offentliggjorde også hvert år New and NonofficialRemedies i et forsøg på at kontrollere lægemidler ved at fremhæve alvorlige problemer med sikkerhed og ineffektivitet. Denne offentliggørelse førte til hurtige ændringer i industriens standarder.

TEKNOLOGI:Indtast genet
Det farmaceutiske århundrede sluttede med en bølge af genetiske gennembrud – fra det menneskelige genomprojekt til isolerede gener for kræft. Og sådan begyndte det også, i første omgang relativt ineffektivt, i hvert fald med hensyn til udviklingen af lægemidler.

I 1908 beskrev A. E. Garrod “medfødte stofskiftefejl” på grundlag af sin analyse af familiens medicinske historier – et stort gennembrud inden for humangenetik og den første anerkendte rolle, som biokemien spillede i arveligheden. I 1909 opfandt WilhelmJohannsen begreberne “gen”, “genotype” og “fænotype”. I 1915 blev bakteriofager opdaget. De blev først anset for at være endnu en “magisk kugle”, men deres fiasko som rutinemæssige terapeutiske midler blev sekundær i forhold til deres anvendelse i studiet af bakteriel genetik. I 1917 foreslog Richard Goldschmidt, at gener er enzymer, og han tilsluttede sig dermed fuldt ud den biokemiske vision af livet.

Internationale sundhedsprocedurer blev også fortsat formaliseret – Office International d’Hygiène Publique (OIHP) blev oprettet i Parisin 1907 med et permanent sekretariat og et permanent udvalg bestående af højtstående embedsmænd inden for folkesundhed. Militære og geopolitiske hensyn kom også til at dominere verdenssundhedsspørgsmål. I 1906 blev Yellow Fever Commission oprettet i Panama for at hjælpe med USA’s bestræbelser på at bygge kanalen; i 1909 begyndte den amerikanske hær massevaccination mod tyfus.

Ngo’er samledes også til fordel for fremskridt og reformer på det medicinske område. I 1904 blev f.eks. det amerikanske nationale tuberkuloseforbund grundlagt (baseret på tidligere europæiske modeller) for at fremme forskning og sociale ændringer. Det var en af de mange grupper, der i løbet af det 20. århundrede var ansvarlige for en stor del af efterspørgslen efter nye medicinske teknologier til behandling af individuelle sygdomme. Sådanne græsrodsbevægelser blomstrede, og ofte var der offentlig støtte bag årsagerne. I 1907 designede Emily Bissell, der var frivillig i Røde Kors, de første amerikanske julemærker (idéen startede i Danmark). Den vellykkede kampagne gav indtægter til Tuberkuloseforeningen og en påmindelse til den brede offentlighed om vigtigheden af lægehjælp. Den øgede offentlige bevidsthed om sygdomme og nye teknologier som f.eks. vaccination, antitoksiner og senere “magiske kugler” forstærkede offentlighedens hunger efter nye helbredelsesmetoder.

Den offentlige og halvoffentlige organisationers indtog i medicinen, f.eks. AMA og Tuberkuloseforeningen, i sidste halvdel af det 19. og begyndelsen af det 20. århundrede lagde grunden til en ny slags medicin, som var reguleret, afprøvet og “offentlig”. Kombineret med udviklingen inden for teknologi og analyse, der gjorde regulering mulig, tvang den offentlige kontrol langsomt medicinen til at komme ud bag sløret af hemmelige nostrums og alkymistiske mysterier.

Kemiens kroning
Det var ikke let for den organiserede videnskab, især ikke for kemien, at få fodfæste på det farmaceutiske område. Gennembrud inden for organisk syntese og analyse måtte følges op med udviklingen inden for biokemi, enzymologi og generel biologi. Endelig kunne nye lægemidler testes for deres effektivitet på en kontrolleret måde ved hjælp af nye teknologier – forsøgsdyr, bakteriekulturer, kemiske analyser, kliniske termometre og kliniske forsøg, for blot at nævne nogle få. Gamle lægemidler kunne afkræftes ved hjælp af de samme metoder – med offentlige og ikke-statslige organisationer som AMA som drivkraft.Endelig begyndte det videnskabelige samfund at bryde igennem tågen af ugyldig information og medicinske chikanerier for at forsøge at skabe et nyt apotek af lægemidler baseret på kemi, ikke på lune.

Blomstringen af biokemien i den første del af det nye århundrede var afgørende, især hvad angår menneskelig ernæring, anatomi og sygdom.Der var sket nogle afgørende gennembrud inden for metabolisk medicin i 1890’erne, men de var undtagelser snarere end regelmæssige hændelser. I 1891 blev myødem behandlet med injektioner i fåres skjoldbruskkirtel. Dette var det første bevis for, at opløsninger fra dyriske kirtler kunne være til gavn for mennesker. I 1896 blev Addisons sygdom behandlet med opskårne binyrer fra en gris. Disse forsøgsbehandlinger dannede udgangspunktet for al hormonforskning. Ligeledes i 1891 udviklede et par landbrugsforskere Atwater-Rosa-kalorimeteret til store dyr. I sidste ende gav det kritiske grundlinjer for undersøgelser af menneskers og dyrs ernæring.

Men det var først ved århundredeskiftet, at stofskifte- og ernæringsundersøgelser for alvor tog fart. I 1900 opdagede Karl Landsteiner de første menneskelige blodgrupper: Samme år opdagede Frederick Hopkinstryptofan og påviste i rotteforsøg, at det var en “essentiel” aminosyre – den første, der blev opdaget. I 1901 blev fedtstoffer for første gang kunstigt hydrogeneret til opbevaring (hvilket gav et fremtidigt århundrede med risiko for hjertesygdomme). Eugene L. Opie opdagede forbindelsen mellem Langerhans små øer og diabetes mellitus og skabte dermed den nødvendige optakt til opdagelsen af insulin. Den japanske kemiker Jokichi Takamine isolerer ren epinephrin (adrenalin). Og E. Wildiers opdagede “et nyt stof, der er uundværligt for gærens udvikling”. Sådanne vækststoffer blev senere kendt som vitaminer og senere som vitaminer.

I 1902 blev det for første gang påvist, at proteiner er polypeptider, og AB-blodgruppen blev opdaget. I 1904 blev det første organiske coenzym – kozymase – opdaget. I 1905 blev allergier for første gang beskrevet som en reaktion på fremmede proteiner af Clemens von Pirquet, og ordet “hormon” blev opfundet. I 1906 udviklede Mikhail Tswett den vigtige kolonnekromatografiteknik. 1907 udviklede Ross Harrison den første dyrecellekultur ved hjælp af frøembryonvæv. I 1908 blev det første biologiske audioradiograf fremstillet – af en frø. I 1909 påviste Harvey Cushing forbindelsen mellem hypofysehormon og giantisme.

BIOGRAFI:Paul Ehrlich
Ehrlichs banebrydende forskning begyndte oprindeligt med hans undersøgelse af kultjærefarvestoffer.Deres egenskaber til at farve biologisk materiale forskelligt førte til, at han satte spørgsmålstegn ved forholdet mellem kemiske strukturer og mønstre af fordeling og affinitet for levende celler. Han udvidede denne teoretiske ramme (hans sidekædeteori om cellens funktion) til at omfatte immunologi og kemoterapi.Ehrlich troede stærkt på nødvendigheden af in vivo-testning. Ved hjælp af denarsenikale forbindelse atoxyl, som britiske forskere havde opdaget var effektiv mod trypanosomer (men som også beskadigede patientens synsnerve), ændrede Ehrlich de kemiske sidekæder i et forsøg på at bevare den terapeutiske virkning og samtidig fjerne dens toksicitet. Denne “rationelle” fremgangsmåde førte til stoffet 606 i 1909. Det blev handlet under navnet Salvarsan og var den første “magiske kugle”.

Næsten umiddelbart efter at Svante August Arrhenius og Soren Sorensendemonstrede i 1909, at pH kunne måles, påpegede Sorenson, atpH kan påvirke enzymer. Denne opdagelse var et afgørende skridt i udviklingen af en biokemisk model for metabolisme og kinetik. Der skete så mange gennembrud af medicinsk betydning inden for organisk kemi og biokemi i det farmaceutiske århundredes første årti, at ingen liste kan gøre mere end at ridse overfladen op.

Making magic bullets
Det var ikke det spirende område genetik, men snarere en modnende kemi, som skulle blive starten på det farmaceutiske århundredes mest betydningsfulde tidlige triumf. Paul Ehrlich fandt først på konceptet med den magiske kugle i 1906 (hvilket var vigtigt for den første magiske kugles endelige anvendelse, da August von Wasserman samme år udviklede sin syfilistest, kun et år efter at den bakterielle årsag var blevet fastslået). Det var dog først i 1910, at Ehrlichs sarsenforbindelse 606, der blev markedsført af Hoechst som Salvarsan, blev den første effektive behandling af syfilis. Det var kemoterapiens fødsel.

Da kuren var fundet, og offentligheden i stigende grad blev opmærksom på emnet, var det ikke overraskende, at den “progressive” amerikanske regering greb ind i folkesundhedsspørgsmålet om kønssygdomme. Charmerlain-Kahn-loven fra 1918 gav den første føderale finansiering, der specifikt blev afsat til bekæmpelse af kønssygdomme. Det bør heller ikke være overraskende, at dette angreb på kønssygdomme fandt sted midt under en stor krig. Lignende kampagner ville blive gennemført igen i 1940’erne.

Kemoterapiens “fald”
Salvarsan viste både kemoterapiens løfter og farer.Arsenikalerne var i modsætning til de immunologiske midler ikke underlagt streng kontrol og var langt mere udsat for fejlordination og misbrug. (De skulle administreres i en tid, hvor injektion betød, at man åbnede en blodåre og lod opløsningen sive ned i blodbanen gennem glas- eller gummirør). Problemerne var næsten uoverkommelige, især for de praktiserende læger i landdistrikterne. Disse terapeutikas giftighed og de farer, der var forbundet med brugen af dem, blev deres undergang. De fleste klinikere dengang mente, at fremtiden lå i immunterapi snarere end kemoterapi, og det var først med den antibiotiske revolution i 1940’erne, at balancen ville ændre sig.

I sidste ende var slutningen af teenageårene trods de mange gennembrud inden for biokemi og medicin ikke en særlig god tid for lægevidenskaben. Influenzapandemien i 1918-1920 viste tydeligt, at lægevidenskaben ikke var i stand til at bekæmpe sygdomme. Mere end 20 millioner mennesker verden over blev dræbt af en influenza, der ikke angreb de gamle og svage, men de unge og stærke mennesker. Det var en sygdom, som ingen magisk kugle kunne kurere, og som ingen regering kunne udrydde. Både krig og pest dannede grundlag for de brølende tyvere, hvor mange mennesker var tilbøjelige til at “spise, drikke og more sig”, som om de ville fejre optimismen i en verden, der tilsyneladende var i fred.

Derimod lovede en spirende lægevidenskab en verden af vidundere, som endnu ikke var kommet. Teknologisk optimisme og industriel ekspansion var en modgift mod den utilpashed, der var forårsaget af mislykkede løfter, som blev afsløret i de første to årtier af det nye århundrede.

Men selv disse løfter var mistænkelige, da den progressive æra nærmede sig sin afslutning. Monopolkapitalisme og fornyet konservatisme kæmpede lige så meget mod statslig indgriben i sundhedsvæsenet som økonomien, og det blev en velkendt floskel. Den fortsatte eksplosive vækst i byerne gjorde mange af de tidligere fordele inden for sanitet og hygiejne overflødige med et væld af nye “importerede” sygdomme. Det grundlæggende dårlige helbred og den dårlige ernæring hos både de fattige i byerne og på landet rundt om i verden blev værre med krigens økonomiske konsekvenser.

Mange mennesker var overbevist om, at tingene kun ville blive værre, før de blev bedre.

Det farmaceutiske århundrede var knap nok begyndt.