Dagsspecifikke sandsynligheder for klinisk graviditet baseret på to undersøgelser med ufuldstændige målinger af ægløsning

Abstract

To undersøgelser har relateret tidspunktet for samleje (i forhold til ægløsning) til dagsspecifik frugtbarhed. Den første var en undersøgelse af katolske par, der praktiserede naturlig familieplanlægning i London i 1950’erne og 1960’erne, og den anden var en undersøgelse af par fra North Carolina, der forsøgte at blive gravide i begyndelsen af 1980’erne. Førstnævnte identificerede ægløsning på grundlag af ægløsningsskiftet i basal kropstemperatur, mens sidstnævnte anvendte urinanalyser af hormoner. Vi bruger en statistisk model til at korrigere for fejl ved identifikation af ægløsning og til at genvurdere længden af det fertile vindue og dagsspecifikke frugtbarheder. Vi estimerer det samme 6-dages fertile interval i begge undersøgelser efter at have kontrolleret for fejl. Efter justering for fejl viste begge datasæt det højeste estimat af sandsynligheden for graviditet på dagen før ægløsning, og begge faldt tæt på nul efter ægløsning. I betragtning af at det fertile interval ligger før ægløsning, vil metoder, der foregriber ægløsning med flere dage (såsom vurdering af livmoderhalsslim), være særligt nyttige for par, der ønsker at tidsbestemme deres samleje enten for at undgå eller lette befrugtning.

Indledning

To store prospektive undersøgelser giver data til estimering af sandsynligheden for klinisk påviselig graviditet ved samleje på bestemte dage i menstruationscyklus i forhold til ægløsning. Den første undersøgelse omfattede gifte britiske par i 1950’erne og 1960’erne, som anvendte basal kropstemperatur (BBT) som metode til naturlig familieplanlægning (Barrett og Marshall, 1969). Data blev indsamlet på datoer for samleje, og ægløsningsdagen blev antaget at være den sidste dag med hypotermi (anslået ved hjælp af dækningsliniereglen anvendt på daglige BBT-målinger) (Barrett og Marshall, 1969) (Barrett and Marshall, 1969). I alt 241 par leverede brugbare data.

Den anden undersøgelse blev udført i begyndelsen af 1980’erne med 221 sunde par fra North Carolina, som forsøgte at blive gravide og blev tilmeldt, da de afbrød deres prævention (Wilcox et al., 1988). Hver dag registrerede kvinderne, om de havde samleje eller ej, og indsamlede en første morgenurinprøve. Ovulationsdagen blev estimeret ud fra det hurtige fald i forholdet mellem østrogen og progesteron, der ledsager luteinisering af æggestokfolliklen, baseret på hormonmetabolitter i urinen (Baird et al., 1991). Dette steroidbaserede estimat af ægløsningsdatoen betegnes `day of luteal transition’ (DLT).

Data fra disse undersøgelser er blevet brugt til at estimere de dagsspecifikke sandsynligheder for klinisk graviditet og længden af det fertile interval. Dagspecifikke graviditetssandsynligheder (Royston, 1982) blev rapporteret, baseret på Barrett og Marshalls data (Barrett og Marshall, 1969), ved hjælp af en tidligere model (Schwartz et al., 1980). Den estimerede enkeltdagssandsynlighed stiger til et højdepunkt på 0,36, 2 dage før den sidste dag med hypotermi. Samleje så tidligt som 8 dage før den sidste dag med hypotermi og så sent som 3 dage efter resulterede tilsyneladende i graviditet. Et lignende mønster, men med et kortere interval og lavere estimater, blev rapporteret (Wilcox et al., 1998). De estimerede sandsynligheder for drægtighed på en enkelt dag kulminerer 2 dage før den estimerede ægløsningsdag. Det tilsyneladende fertile interval strækker sig fra ~5 dage før DLT til DLT.

Disse estimater er følsomme over for fejl ved identifikation af ægløsningsdatoen (Bongaarts, 1983). For at illustrere dette forestiller man sig, at graviditet kun er mulig ved samleje på ægløsningsdagen, og med nul sandsynlighed på alle andre dage. Hvis der er en fejl i estimeringen af ægløsningsdagen, vil den estimerede dag være forskudt ⩾1 dag fra den sande dag for en vis andel af cyklusserne. Nogle graviditeter vil tilsyneladende være resultatet af samleje før eller efter ægløsning. Det tilsyneladende mønster udviskes derfor, hvilket medfører, at det skønnede fertile interval forlænges kunstigt. Hvis en sådan fejl kunne korrigeres, ville estimater af dagsspecifikke sandsynligheder blive mere nøjagtige, og undersøgelser, der anvender forskellige markører for ægløsning, kunne sammenlignes mere meningsfuldt.

Dunson og Weinberg har udvidet standardfrugtbarhedsmodellen for at tage højde for målefejl ved identifikation af ægløsningsdagen (Dunson og Weinberg, 1999a). De foreslår en semiparametrisk Bayesiansk blandingsmodel, der kan estimere fordelingen af målefejl og korrigere estimaterne af fertilitetsparametre for sådanne fejl. Formålet med denne artikel er at anvende denne fremgangsmåde på en analyse af de to fertilitetsundersøgelser med henblik på at: (i) sammenligne BBT- og DLT-målinger af ægløsningens ydeevne; (ii) estimere de dagsspecifikke sandsynligheder for graviditet og identificere det fertile vindue, idet der kontrolleres for fejl ved måling af ægløsning; og (iii) sammenligne de to mønstre af dagsspecifikke sandsynligheder for graviditet.

Materiale og metoder

Beskrivelse af undersøgelsespopulationer og cyklusvalg

Karakteristika ved de to undersøgelsespopulationer, der anvendes i denne analyse, er opsummeret i tabel I. Barrett og Marshall-undersøgelsens stikprøve bestod af britiske ægtepar, der havde mindst ét barn, da de indgik i undersøgelsen (Barrett og Marshall, 1969). Af kvinderne var 90 % i alderen 20-39 år, mens resten var i alderen 40-50 år. Parrene blev rekrutteret efter at have søgt rådgivning om naturlig familieplanlægning hos det katolske rådgivende ægteskabsråd. De fleste forsøgte at undgå graviditet ved starten af opfølgningen. Et ukendt antal kvinder, som regelmæssigt fremlagde temperaturdiagrammer, der var vanskelige at fortolke, blev udelukket fra undersøgelsen, ligesom individuelle cyklusser uden identificerbar ægløsningsdag blev udelukket fra undersøgelsen. De anvendelige data bestod af 2192 menstruationscyklusser fra 241 kvinder. Graviditet blev rapporteret i 103 cyklusser.

Den Wilcox-undersøgelsesprøve (Wilcox et al., 1988) bestod af kvinder fra North Carolina, som planlagde at blive gravide og ikke havde nogen historie med alvorlig kronisk sygdom eller fertilitetsproblemer. Størstedelen af kvinderne var universitetsuddannede (71%) og hvide (96%). En tredjedel var nulliparøse, og 80 % var i alderen 26-35 år. Kun én var >40 år gammel. Dataene bestod af 740 menstruationscyklusser fra 221 kvinder. Graviditet blev påvist kemisk i 199 af disse cyklusser. Af graviditeterne blev 48 defineret som tidlige tab, da de sluttede inden for 6 uger efter den sidste menstruationsperiode. De resterende 151 graviditeter overlevede længe nok til, at de sandsynligvis ville være blevet opdaget ved hjælp af de metoder, som Barrett og Marshall anvendte. Disse betegnes som kliniske graviditeter. Vi begrænsede analysen af North Carolina-undersøgelsen til disse 151 kliniske graviditeter (tidlige tab blev behandlet som ikke-konceptionelle cyklusser) for at gøre de to undersøgelser sammenlignelige. Vi begrænsede endvidere analysen til menstruationscyklusser, for hvilke der kunne identificeres en ægløsningsdag, og der var ingen relevante manglende data om tidspunktet for samleje. Dette efterlod 674 ud af de oprindelige 740 cyklusser (91 %) og 141 af de 151 kliniske graviditeter (93 %).

Analysemetode: modellering af sandsynligheden for graviditet

Spermatozoer kan forblive levedygtige i det kvindelige reproduktionskanal i flere dage eller mere (Perloff og Steinberger, 1964). Hvis der er samleje på flere dage i en menstruationscyklus, hvor der opstår graviditet, kan man derfor ikke med sikkerhed fastslå, hvilken specifik dag af samlejet der er ansvarlig for denne graviditet.

Der er blevet foreslået en metode til at estimere de daglige sandsynligheder for klinisk graviditet baseret på den antagelse, at partier af sædceller, der indføres i reproduktionskanalen på forskellige dage, blander sig og konkurrerer uafhængigt af hinanden (Barrett og Marshall, 1969). Under denne model er sandsynligheden for en graviditet i en given cyklus:

hvor Xjk er en indikator for samleje på dag k i cyklus j, j = 1,…, J, og pk kan fortolkes som sandsynligheden for, at graviditet kun ville forekomme ved samleje på dag k.

Barrett og Marshalls model giver kun mulighed for timing af samlejeeffekter. Denne model blev udvidet (Schwartz et al., 1980) for at tillade, at sandsynligheden for klinisk graviditet også kan afhænge af faktorer, der ikke er relateret til tidspunktet for samleje. Disse faktorer er sammenfattet i en parameter (A), der kaldes sandsynligheden for “cyklus-levedygtighed”, som er sandsynligheden for, at summen af alle faktorer, der ikke er relateret til tidspunktet for samleje, er gunstig for klinisk graviditet.

En komplikation i disse undersøgelser er, at de fleste par bidrager med mere end én menstruationscyklus til datasættet, og der er tegn på heterogenitet blandt parrene, idet nogle par har en højere sandsynlighed for cyklus-levedygtighed. Dette giver statistisk afhængighed i dataene. Desuden bidrager mindre frugtbare par med flere cyklusser til datasættet og forvrænger derfor skønnene over den gennemsnitlige frugtbarhed. Der blev foreslået en model med tilfældige effekter (Zhou et al., 1996), som tager højde for afhængighed inden for parforholdet med hensyn til cyklernes levedygtighed. En lignende model vil blive indarbejdet i estimationen i denne artikel.

Korrektion for fejl i forbindelse med estimering af ægløsningsdagen

De fleste modeller antager implicit, at ægløsningsdagen måles uden fejl. Når markører for ægløsning er fejlbehæftede, er tidsindekset `k’ (der angiver dagen i forhold til ægløsningen) ikke kendt præcist. En konsekvens heraf er, at undersøgelser med forskellige metoder til estimering af ægløsning ikke estimerer ækvivalente `pk’-parametre, hvilket begrænser sammenligneligheden på tværs af undersøgelserne. I en cyklus, hvor ægløsningsdagen er blevet anslået forkert, vil der gå en eller flere dage mellem den sande og den tildelte ægløsningsdag. Modellen fra Zhou et al. (1996) blev udvidet (Dunson og Weinberg, 1999a) for at tage højde for disse fejl ved at inkludere parametrene πl, der angiver sandsynligheden for en forskydning på l dage i den tildelte ægløsningsdag i forhold til den sande ægløsningsdag. Vi forklarer denne model mere detaljeret i tillæg I.

Idealt ville `dag 0′ kunne fortolkes som den sande ægløsningsdag efter justering for målefejl. Dette ville være tilfældet, hvis den tildelte ægløsningsdag baseret på markøren ikke systematisk afviger fra den sande ægløsningsdag. Der er beviser for, at toppen af luteiniserende hormon (LH) i urinen (Collins et al., 1983; France et al., 1992) og den sidste dag med hypotermi (France et al., 1992) begge i gennemsnit ligger tæt på ægløsningstidspunktet. DLT blev identificeret på grundlag af en algoritme, der var designet til at være i overensstemmelse med dagen for det urinære LH-top (Baird et al., 1991). Således bør i gennemsnit både DLT og den sidste dag for hypotermi nærme sig den sande ægløsningsdag med lille systematisk bias.

Kombinering af de to undersøgelsespopulationer

Når samlivsindikatorerne fra begge undersøgelser er blevet indekseret til den tilsvarende estimerede ægløsningsdag, kan der foretages en kombineret analyse af de to datasæt. Vi må dog også tage højde for muligheden for, at parrenes frugtbarhed er forskellig i de to stikprøver.

Vi begynder med en analyse af hvert datasæt for sig, hvor vi sammenligner cyklusens levedygtighedsparametre (A) og graviditetssandsynlighederne på én dag. For at forfølge den statistiske sammenligning af resultaterne fra de to undersøgelser har vi foretaget yderligere forenklende antagelser. På grundlag af resultaterne af de separate analyser af hvert datasæt kan vi opstille en sparsom kombineret analyse ved at begrænse en delmængde af parametrene til at være ækvivalente i begge undersøgelser, samtidig med at der tages højde for specifikke forskelle mellem de to kohorter. Hver kohorte får sin egen fordeling af fejl. Ydelsen af de to målinger af ægløsning kan sammenlignes ved at teste for en forskel i den estimerede andel af cyklusser, hvor ægløsning er blevet tildelt uden fejl.

Vi analyserer først hvert datasæt separat ved hjælp af den algoritme, der er foreslået af Dunson og Weinberg (1999a). Vi begrænser sandsynligheden for graviditet som følge af samleje uden for et bredt potentielt frugtbart vindue til at være nul. Vi vælger det potentielt fertile vindue baseret på maksimal sandsynlighedsestimaterne fra Schwartz-modellen, som ikke justerer for målefejl (Schwartz et al., 1980), idet vi antager, at det sande vindue skal ligge inden for det tilsyneladende vindue. Alle dage med estimerede (Schwartz-modellen) graviditetssandsynligheder (Apk) på én dag (Apk) >0,01 er inkluderet i vinduet.

Baseret på dette kriterium spænder det potentielt fertile vindue for Barrett- og Marshall-kohorten over 9-dages-intervallet fra 7 dage før til 1 dag efter den sidste dag med hypotermi. Vinduet er 6 dage i Wilcox et al.s undersøgelse, der spænder fra 5 dage før til dagen for DLT.

Det potentielt fertile vindue for den kombinerede analyse er også identificeret på grundlag af estimater for sandsynlighederne for klinisk graviditet på en enkelt dag (dvs. Apk). Da modellen antager, at de dagsspecifikke sandsynligheder er >0, skal vi definere en cut-off for at begrænse bredden af det fertile interval. Dage indgår i det fertile vindue, hvis den nedre konfidensgrænse for sandsynligheden for klinisk graviditet er >0,01 eller punktestimatet er >0,035. Efter at have sammenlignet resultaterne baseret på separate analyser af de to kohorter anvender vi en mere sparsommelig model til en fælles analyse: Denne model antager, at de dagspecifikke pk-parametre er ens for de to kohorter, men tillader, at kohorterne har separate cyklus-levedygtighedsparametre. Hver af de to metoder til tildeling af ægløsning tillades sin egen fejlfordeling.

Resultater

Ved hjælp af de ovenfor beskrevne metoder estimerede vi målefejlfordelingerne svarende til både den BBT-baserede markør for ægløsning og den hormonbaserede markør for ægløsning. De estimerede fejlfordelinger er plottet i figur 1. Det fremgår, at den hormonbaserede måling har mindre fejl end den BBT-baserede måling. Ifølge disse estimater er 60 % af de DLT-estimerede ægløsningsdage korrekte, sammenlignet med 43 % af de BBT-estimerede dage.

Vi bruger disse fejlestimater til at korrigere de dagsspecifikke graviditetssandsynligheder for fejl i forbindelse med identifikation af ægløsning. I begge undersøgelser opstår den maksimale sandsynlighed for graviditet ved samleje en dag før den estimerede ægløsningsdag. Det justerede fertile interval for begge undersøgelser starter ~5 dage før ægløsning og slutter på ægløsningsdagen. Forskellen i de dagsspecifikke pk-parametre mellem de to kohorter er lille. Den gennemsnitlige sandsynlighed for cyklusens levedygtighed er imidlertid væsentligt lavere i Wilcox et al.-kohorten (0,35 sammenlignet med 0,51).

Figur 2 viser de fejlkorrigerede dagsspecifikke graviditetssandsynligheder for Barrett og Marshall-kohorterne og Wilcox et al. kohorterne baseret på den sparsomme poolede model, der er beskrevet ovenfor. Sandsynligheden for cyklens levedygtighed er signifikant lavere for par i Wilcox et al.-kohorten (P < 0,01). Fordelingen af cyklusviabiliteter for par i hver undersøgelse er vist i figur 3. Det ser ud til, at heterogeniteten blandt par i frugtbarhed er større i Barrett og Marshall-kohorten end i Wilcox et al.

Diskussion

Vi har analyseret data fra to prospektive humane fertilitetsundersøgelser for at sammenligne præstationen af to metoder til estimering af ægløsning, for at beskrive det dagsspecifikke mønster af graviditetssandsynlighederne og for at forbedre estimatet af det fertile interval. Det ser ud til, at DLT-målingen af ægløsning er mindre fejlbehæftet end den BBT-baserede måling. Den faktiske fejl ved at anvende stigningen i BBT kan være større, end vi skønner: Barrett og Marshall kasserede et ukendt antal cyklusser, fordi temperaturdiagrammerne blev anset for at være ufortolkelige. BBT har almindeligvis vist sig at identificere ægløsningscyklusser som anovulatoriske (Kesner et al., 1992), og det blev konstateret, at variansen af en BBT-baseret markør i forhold til en urin LH-baseret markør var større end variansen for en hormonel måling baseret på forholdet mellem østrogen og progesteron (Royston, 1991). Derfor er det ikke overraskende, at målinger af ægløsning baseret på urinmetabolitter viser større pålidelighed end den måling, der er baseret på basal kropstemperatur (Vermesh et al., 1987; Kesner et al., 1992).

Fejl ved måling af ægløsning forvrænger estimater af de dagsspecifikke sandsynligheder for graviditet og forlænger den tilsyneladende længde af det fertile interval. Hvis vi kontrollerer for målefejl, tyder vores analyse på, at det fertile interval starter ~5 dage før ægløsning og slutter på ægløsningsdagen (selv om vi ikke kan udelukke små sandsynligheder ud over disse grænser). Dette interval på 6 dage er det samme som det ukorrigerede skøn fra undersøgelsen i North Carolina (Wilcox et al., 1998), men er meget kortere end de 9 dage, der er rapporteret (Royston, 1982) for Barrett- og Marshall-dataene. De to undersøgelser er i god overensstemmelse med hensyn til både længden og placeringen af det fertile interval. Vores estimat af det fertile interval falder sammen med fraværet af det præventive Glycodelin A (GdA) i livmoderen (Mandelin et al., 1997; Seppala et al., 1998), hvilket tyder på, at GdA kan spille en grundlæggende rolle i reguleringen af det fertile interval.

Den estimerede sandsynlighed for klinisk graviditet er størst dagen før ægløsning. Korrektionen for ægløsningsmålingsfejl i Barrett- og Marshall-dataene reducerede den estimerede sandsynlighed for graviditet til næsten nul efter ægløsningsdagen, hvilket stemmer overens med det resultat, der tidligere er rapporteret med den (ukorrigerede) analyse af Wilcox-dataene (Wilcox et al., 1995, 1998). Dette tyder på, at oocytten har en meget kort levedygtighed efter ægløsning og/eller at sædceller, der deponeres i forplantningssystemet efter ægløsning, ikke er i stand til at nå oocytten.

Fundet af, at det estimerede højdepunkt for frugtbarhed ligger dagen før ægløsning, adskiller sig fra tidligere rapporterede resultater (Wilcox et al., 1995), der viser, at frugtbarheden topper på dagen for ægløsning. Den tidligere analyse omfattede både tidlige tab og kliniske graviditeter, mens vi kun anvender kliniske graviditeter. Hvis samleje finder sted på ægløsningsdagen, kan ægget være blevet ældre på befrugtningstidspunktet. Dette er blevet foreslået som en forklaring på den tilsyneladende høje sandsynlighed for tidlige tab, der er fundet for befrugtninger, der skyldes samleje på ægløsningsdagen (Wilcox et al., 1998), en mulighed, der kunne forklare forskellen mellem de rapporterede mønstre.

Par, der har problemer med at blive gravide, forsøger ofte at planlægge deres samleje for at optimere deres chancer. I betragtning af at de højeste befrugtningsrater forekommer de 2 dage før ægløsning, er det vigtigt at bruge et signal, der giver par mulighed for at tidsbestemme samleje til de flere dage med fertilitet før ægløsning. Skiftet i basal kropstemperatur kommer for sent. Urin-LH-kits identificerer kun den korte tid fra starten af den urinære LH-stigning til ægløsning (Collins et al., 1983). Ændring af livmoderhalsslimhinden giver et tidligere og mere nyttigt fingerpeg. Slimhindernes modtagelighed begynder flere dage før ægløsning (Katz et al., 1997), så par, der har hyppigt samleje efter dette cue, vil have tendens til at have samleje på de dage med de højeste sandsynligheder for klinisk graviditet.

Dagsspecifikke estimater af frugtbarhed var signifikant lavere i Wilcox-dataene end i Barrett- og Marshall-dataene. Der er flere mulige forklaringer. Det er muligt, at dette afspejler forskelle i spermatozoerne mellem hannerne i de to populationer. En mere sandsynlig mulighed er, at udvælgelsen af cyklusser til analyse kan have forvrænget den tilsyneladende frugtbarhed i de to kohorter. I begge undersøgelser blev nogle cyklusser udelukket fra analysen. I Barrett og Marshalls undersøgelse blev et ukendt (men muligvis stort) antal temperaturdiagrammer udelukket, fordi de var vanskelige at fortolke. Hvis det var mere sandsynligt, at disse kasserede cyklusser kom fra ikke-graviditetscyklusser (f.eks. cyklusser med uregelmæssige temperaturdiagrammer har tendens til at være mindre frugtbare), ville den estimerede fertilitet baseret på de ikke-kasserede cyklusser være skævt opadrettet. Kun et lille antal af de kasserede cyklusser fra undersøgelsen af Wilcox et al. var anovulatoriske eller hormonelt unormale cyklusser. Størstedelen af de udelukkede cyklusser blev kasseret på grund af dage med manglende samlivsregistreringer (dvs. at kvinden ikke markerede enten “ja” eller “nej” til samleje på en relevant dag). Barrett- og Marshall-dataene er endnu mindre informative på denne måde, da kvinderne kun markerede de dage, hvor de havde samleje, hvilket ikke giver mulighed for at skelne mellem `nej’ og manglende data. Muligheden for, at nogle samlejehandlinger ikke blev registreret, giver en anden potentiel kilde til opadgående skævhed i estimater af de daglige sandsynligheder baseret på de britiske data (Dunson og Weinberg, 1999b).

Det er også muligt, at par i Barrett og Marshall-kohorten, der havde samleje i det fertile interval, var mere frugtbare end par, der kun havde samleje uden for intervallet. Da de fleste af parrene i den britiske undersøgelse forsøgte at undgå graviditet, kan par, der havde samleje i det fertile interval, have været ude af stand til at afholde sig i et tilstrækkeligt stort antal dage. Hvis disse par med høj libido er mere frugtbare, vil denne selvselektion til højrisikoadfærd skabe en opadgående skævhed i estimaterne af de daglige graviditetssandsynligheder baseret på par, der forsøger at bruge afholdenhed til at undgå befrugtning.

Der er også forskel på andre faktorer i forbindelse med frugtbarhed mellem de to undersøgelsesgrupper. De britiske par havde alle været gravide før, mens omkring en tredjedel af parrene i North Carolina forsøgte at blive gravide for første gang, så de var af uprøvet frugtbarhed. Parrene fra North Carolina forsøgte alle at blive gravide, mens de britiske grupper omfattede par med utilsigtede graviditeter, og disse er mere sandsynlige for de mere frugtbare par.

Sammenfattende kan de metoder, der anvendes i denne artikel, anvendes til at korrigere for bias ved estimering af det fertile interval og dagsspecifikke graviditetssandsynligheder, til at sammenligne frugtbarheden i flere populationer og til at sammenligne ydeevnen af de tilgængelige målinger af ægløsning. Hvis der ikke tages højde for fejl ved bestemmelse af ægløsningsdagen, vil estimaterne af det fertile interval og de dagsspecifikke graviditetssandsynligheder være afhængige af metoden til vurdering af ægløsning, dvs. at forskellige metoder til vurdering af ægløsning ofte vil give forskellige konklusioner. I en stor europæisk undersøgelse, som nu er i gang, indsamles der data om både basal kropstemperatur og selvvurderede ændringer i livmoderhalsslimhinden. Ved at bruge den sidste dag med hypotermi baseret på BBT-målinger som markør er de foreløbige skøn over de dagsspecifikke graviditetssandsynligheder for den igangværende undersøgelse så høje som 0,04 i hele intervallet fra 8 dage før til 2 dage efter vurderingen af ægløsningen (Masarotto og Romualdi, 1997). Det er sandsynligt, at dette tilsyneladende 11-dages vindue ville skrumpe drastisk ind, hvis der blev taget højde for målefejl. Fremtidige analyser, der korrigerer for fejl ved identifikation af ægløsning, kunne sammenligne frugtbarheden på tværs af landene i denne multinationale indsats, sammenligne alternative ægløsningsdetektionsmetoder med DLT og stigning i BBT samt sammenligne fertilitetsparametrene i denne nye kohorte med dem i de kohorter, der er beskrevet her.

Bilag I. Regnskab for fejl i ægløsning

Metoder

I henhold til Schwartz et al. (1980) model er sandsynligheden for graviditet for cyklus j betinget af en forskydning på l dage

Med inkorporering af fejl, som foreslået af Dunson og Weinberg (1999a), er den observerede datasandsynlighed:

hvor Yj er 1, hvis graviditet fandt sted i cyklus j og 0 ellers, og πl er sandsynligheden for, at den identificerede ægløsningsdag er l dage før den sande ægløsningsdag.

Vi foretager flere forenklende antagelser. For det første antager vi, at de dagsspecifikke sandsynligheder for graviditet er 0 uden for et fertilt vindue. Dernæst antager vi, at sandsynlighederne inden for det fertile vindue stiger til et højdepunkt og derefter falder. Fejlsandsynlighederne πl antages også at være 0 uden for et vindue. De er tvunget til at falde fra et højdepunkt ved l = 0. For at pk-parametrene kan fortolkes som sandsynligheder i forhold til den sande ægløsningsdag, er det nødvendigt at antage, at den mest sandsynlige forskel mellem den anslåede ægløsningsdag og den sande ægløsningsdag er kendt. Denne forskel kan hypotetisk set verificeres ved hjælp af data fra valideringsundersøgelser, der registrerer både dagen for follikelruptur og den dag, der er estimeret ved hjælp af markøren. De estimerede pk-parametre og det fertile interval er gyldige, selv om denne forskel er fejlspecificeret. Dog vil k-tegnene blive systematisk forskudt. Der tages hensyn til korrelation inden for parforholdet ved hjælp af en beta-binomial random-effects-model (Lee og Sabavala, 1987; Zhou et al., 1996).

Analyse

Den Markov Chain Monte Carlo (MCMC)-algoritme, der er foreslået i Dunson og Weinberg (1999a), kan anvendes direkte med tilføjelse af et Metropolis-trin til at estimere β. Vi tildeler β en diffus prioritetsfordeling. Algoritmen itereres 120 000 gange, og de første 10 000 prøver kasseres. Konvergens verificeres ved hjælp af Gewekes diagnose (Geweke, 1992).

Tabel I.

Karakteristika for undersøgelsespopulationer.

Karakteristik .	Barrett og Marshall .	Wilcox et al. (1988) .
*Totalt antal cyklusser ukendt .
BBT = basal kropstemperatur; DLT = dag for luteal overgang.
Ovulationsindikator	stigning i BBT	DLT
No. af kvinder	241	221
Procentdel med tidligere graviditet	100	100	64
Procentdel >30 år	55	30
Nr. af cyklusser i alt	*	740
Antal cyklusser i analysen	2192	674
Antal cyklusser i analysen	af kliniske graviditeter	103	151

Karakteristik .	Barrett og Marshall .	Wilcox et al. (1988) .
*Totalt antal cyklusser ukendt .
BBT = basal kropstemperatur; DLT = dag for luteal overgang.
Ovulationsindikator	stigning i BBT	DLT
No. af kvinder	241	221
Procentdel med tidligere graviditet	100	100	64
Procentdel >30 år	55	30
Nr. af cyklusser i alt	*	740
Antal cyklusser i analysen	2192	674
Antal cyklusser i analysen	af kliniske graviditeter	103	151

Tabel I.

Karakteristika for undersøgelsespopulationer.

Karakteristik .	Barrett og Marshall .	Wilcox et al. (1988) .
*Totalt antal cyklusser ukendt .
BBT = basal kropstemperatur; DLT = dag for luteal overgang.
Ovulationsindikator	stigning i BBT	DLT
No. af kvinder	241	221
Procentdel med tidligere graviditet	100	100	64
Procentdel >30 år	55	30
Nr. af cyklusser i alt	*	740
Antal cyklusser i analysen	2192	674
Antal cyklusser i analysen	af kliniske graviditeter	103	151

Karakteristik .	Barrett og Marshall .	Wilcox et al. (1988) .
*Totalt antal cyklusser ukendt .
BBT = basal kropstemperatur; DLT = dag for luteal overgang.
Ovulationsindikator	stigning i BBT	DLT
No. af kvinder	241	221
Procentdel med tidligere graviditet	100	100	64
Procentdel >30 år	55	30
Nr. af cyklusser i alt	*	740
Antal cyklusser i analysen	2192	674
Antal cyklusser i analysen	af kliniske graviditeter	103	151