Dødelighed hos KOL-patienter med samfundserhvervet lungebetændelse: Hvem er den tredje partner?

Samfundserhvervet lungebetændelse (CAP) er en af de hyppigste medicinske årsager til hospitalsindlæggelse og medfører stadig en høj morbiditet og mortalitet. Nylige data fra European Respiratory Society 1 har anslået, at udgifterne til hospitalsbehandling for CAP i Europa er \#8364;5,7 mia. Dødeligheden blandt hospitalsindlagte patienter med CAP er stadig meget høj og ligger på 5-15 % på trods af, at der findes gode og potente antibiotika og meget effektive understøttende foranstaltninger. For at kunne bekæmpe dødeligheden i forbindelse med CAP på passende vis er det vigtigt at kende de faktorer, der er forbundet med dødeligheden. Adskillige undersøgelser har behandlet dette spørgsmål, og vi har nu scorer, som forudsiger dødeligheden meget godt, og som faktisk bruges til at udvælge patienter med større eller mindre sandsynlighed for død 2, 3. Derimod er der ikke mange oplysninger om indgreb eller værtsspecifikke forhold, der kan beskytte mod død eller komplikationer. Det er vigtigt, at interventioner, der er relateret til bedre resultater 4, er tilstrækkelige og er tidlig antibiotikabehandling 5 samt overholdelse af CAP-retningslinjerne. I en nyere undersøgelse af en stor serie af CAP-patienter, der ikke reagerede, fandt Menéndez et al. 6, at influenzavaccination, indgivelse af antibiotika og kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD) var beskyttende faktorer for nonrespons på initial antibiotika. Fundet af, at KOL var beskyttende for nonrespons, var meget spændende og vanskeligt at fortolke.

KOL og kronisk bronkitis er de hyppigste komorbiditeter hos indlagte patienter med CAP og varierer mellem 25-50 % 7. Nogle undersøgelser har givet oplysninger om KOL-patienter med CAP. En spansk multicenterundersøgelse 8, der blev gennemført på 124 KOL-patienter med CAP, beskrev en population med et gennemsnitligt forceret ekspiratorisk volumen i et sekund (FEV1) på 40 % og en gennemsnitsalder på 67 år. Kun 7 % af patienterne modtog kronisk steroidbehandling. Mortaliteten på kort sigt hos disse patienter var overraskende nok ikke særlig høj (8 %), når man tager hensyn til sværhedsgraden af flowobstruktionen. I en nyere spansk undersøgelse fandt Ruiz de Oña et al. 9 ikke forskelle i dødeligheden, når patienterne stratificeres efter risikosværhedsgrader og sammenlignes med patienter med og uden KOL. Specifikt for patienter fra klasse V var dødeligheden henholdsvis 8 og 9 %. Ingen af undersøgelserne rapporterede, om patienterne modtog steroider i forbindelse med den akutte episode. Endelig var KOL i den score, der blev udviklet af Fine et al. 2, ikke blandt de komorbiditeter, der øgede risikoen for dødelighed.

Nogle overvejelser kan hjælpe med at fortolke disse resultater. Der er klare beviser for, at hos op til 50 % af stabile KOL-patienter er de nedre luftveje koloniseret af potentielle lungepatogener 10. Denne kolonisering er forbundet med et øget lokalt inflammatorisk respons, hvilket fremgår af øget neutrofili i bronkoalveolær lavage, tumornekrosefaktor-α og interleukin 6. En modregulering af dette basale inflammatoriske respons kunne på en eller anden måde beskytte disse patienter, når de nedre luftveje udsættes for en akut bakteriel udfordring. Dette kunne være med til at forklare, hvorfor infektiøs bronkitis, og ikke lungebetændelse, er langt hyppigere i en befolkning med nedsat bronchialforsvar. Logisk set ville KOL-patienter forvente at have en højere forekomst af CAP sammenlignet med bronkitis.

Den akutte indgift af steroider er en anden forstyrrende faktor, som vi ikke har tilstrækkelige oplysninger om. Den akutte indgift af steroider mindsker lungernes og systemiske inflammatoriske reaktioner 11 og mindsker i dyremodeller lungernes bakteriebyrde 12. Confalonieri et al. 13 gennemførte et randomiseret placebokontrolleret forsøg, hvor de sammenlignede hydrokortison i 7 dage plus antibiotika med en standardbehandling i en række intensivpatienter (ICU-patienter) med alvorlig CAP. Selv om der var ubalancer mellem grupperne, og forskerne stoppede forsøget ved interimsanalysen, var morbiditeten og især mortaliteten meget lavere i behandlingsgruppen.

Få undersøgelser har rapporteret om interaktionerne mellem KOL, lungebetændelse og akut indgift af steroider. Dambrava et al.14 bemærkede dog, at op til 45 % af hospitalsindlagte patienter med CAP kan modtage steroider i rutinemæssig praksis, og at en af de uafhængige faktorer for dette er tilstedeværelsen af KOL. Det er klart, at vi har brug for prospektive oplysninger for at adskille de potentielle interaktioner mellem KOL, CAP og steroider.

I dette nummer af European Respiratory Journal viser Restrepo et al. 15 nogle oplysninger, som kan bidrage til at kaste lys over denne kontrovers. Disse forfattere udførte en retrospektiv undersøgelse af 744 patienter med CAP og sammenlignede 215 COPD-patienter med 529 ikke-COPD-patienter. Efter justering for sygdommens sværhedsgrad og plejeprocesser havde KOL-patienterne en signifikant højere 30- og 90-dages dødelighed (henholdsvis 1,32 og 1,34 hazards ratio). En anden nyere undersøgelse offentliggjort i European Respiratory Journal af Rello et al.16 fokuserede på KOL-patienter med CAP, der blev indlagt på intensivafdelingen, og sammenlignede 176 KOL-patienter med 252 ikke-KOL-patienter. KOL var uafhængigt forbundet med dødelighed (30 versus 21 %; odds ratio 1,58). Oplysningerne i de to undersøgelser er vigtige, da de bidrager til at sætte denne debat i perspektiv. Det er dog retfærdigvis blevet erkendt, at der er begrænsninger, som skal tages i betragtning og behandles i yderligere undersøgelser. Undersøgelsen af Restrepo et al. 15 er en retrospektiv analyse, mens undersøgelsen af Rello et al. 16 er en retrospektiv analyse af prospektivt indsamlede data. Disse to typer undersøgelser kan være udsat for bias, der er indbygget i deres design.

Dertil kommer, at ingen af de to undersøgelser havde forudgående spirometri-data til rådighed til bekræftelse af KOL-diagnosen. Dette er et vigtigt punkt af to årsager. For det første kunne nogle af de patienter, der blev klassificeret som KOL, i virkeligheden have haft en anden kronisk luftvejssygdom, og vi kan ikke være sikre på, at alle KOL-patienter var “ægte KOL”. For det andet kunne den rapporterede øgede dødelighed være begrænset til de mere alvorlige KOL-patienter (FEV1 <30 %) med en større risiko for vanskeligheder ved behandling af mikroorganismer, såsom Pseudomonas aeruginosa.

Finalt er behandling med steroider under CAP-episoden ikke rapporteret i begge undersøgelser. Som tidligere nævnt er der mistanke om, at kortikosteroider kan forbedre resultatet ved svær CAP 13, og det vides ikke, hvor mange KOL- og ikke-COPD-patienter der modtog den supplerende behandling. Omvendt er det velkendt, at KOL-patienter, der modtager kronisk steroidbehandling, har en meget høj dødelighed, når de udvikler CAP 16. Dette er godt beskrevet i artiklen af Restrepo et al. 15, men ikke i den anden artikel, der henviser til ICU-patienter 13. Både akut og kronisk behandling med steroider er forvirrende faktorer, når man undersøger mortaliteten.

Hvem er den tredje partner i denne historie? Svaret er vanskeligt, men vi formoder, at det øgede basale inflammatoriske respons i de nedre luftveje, som en stor procentdel af stabile patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom udviser, plus den akutte administration af steroider, som disse patienter kan modtage i rutinemæssig praksis, er nøglen til en korrekt fortolkning. Desværre har vi ikke data til at bevise denne spekulation, men de igangværende prospektive undersøgelser af steroider ved samfundserhvervet lungebetændelse vil klarlægge de spændende sammenhænge mellem kronisk obstruktiv lungesygdom, samfundserhvervet lungebetændelse og dødelighed.