Coronaviruset afsløret
On november 17, 2021 by adminI februar, da det nye coronavirus fejede hen over Kina og lukkede hele byer ned, satte en videnskabsmand ved navn Sai Li sig for at tegne dets portræt.
På det tidspunkt var de bedste billeder, som det var lykkedes nogen at tage, billeder med lav opløsning, hvor virussen lignede en knap nok synlig plet.
Dr. Li, der er strukturbiolog ved Tsinghua University i Beijing, slog sig sammen med virologer, der opdrættede virussen i et biosikkerhedslaboratorium i byen Hangzhou. Disse forskere overhældte virusserne med kemikalier for at gøre dem uskadelige og sendte dem derefter til Dr. Li.
Dr. Li og hans kolleger koncentrerede derefter den virusfyldte væske fra en liter ned til en enkelt dråbe. Han kunne kun håbe, at de havde gjort alting helt rigtigt, så de mange ugers arbejde med at fremstille denne dråbe ikke ville have været spildt.
“På det tidspunkt ved man ikke, hvad der er indeni,” sagde Dr. Li. “Det er jo bare væske, ikke?”
Glimtning af strukturen
Dr. Li frøs forsigtigt dråben ned på en brøkdel af et sekund. Hvis han begik den mindste fejl, kunne iskrystaller spidde virusene og rive dem i stykker.
Håbede på det bedste og placerede Dr. Li den lille smule is i et kryo-elektronmikroskop. Apparatet affyrede stråler af elektroner mod prøven. Mens de prellede af på atomerne indeni, rekonstruerede Dr. Li’s computer det, som mikroskopet havde set. Da billedet dannede sig, blev han overrasket.
“Jeg så en skærm fuld af virus”, husker Dr. Li.
Han kunne se tusindvis af coronavirusser pakket i isen som gelébønner i et glas. De var smukt intakte, hvilket gjorde det muligt for ham at inspicere detaljer på virusene, der målte mindre end en milliontedel af en tomme.
“Jeg tænkte, at jeg var den første i verden, der kunne se virus i så god opløsning”, husker Dr. Li.
I løbet af de følgende uger gennemgik Dr. Li og hans kolleger virusene. De inspicerede de proteiner, der prydede dens overflade, og de dykkede ned i dens kerne, hvor virussens genstreng var rullet sammen med proteiner. Billederne mindede Dr. Li om æg i en rede.
Takket være det arbejde, der udføres af forskere som Dr. Li, er det nye coronavirus, kendt som SARS-CoV-2, ikke længere et kodeord. De har lært det at kende i intime, atomare detaljer. De har fundet ud af, hvordan det bruger nogle af sine proteiner til at komme ind i cellerne, og hvordan dets nøje forvredne gener styrer vores biokemi. De har observeret, hvordan nogle virusproteiner ødelægger vores cellefabrikker, mens andre opbygger børnehaver til fremstilling af nye vira. Og nogle forskere bruger supercomputere til at skabe komplette, virtuelle vira, som de håber at kunne bruge til at forstå, hvordan de virkelige vira har spredt sig med så ødelæggende lethed.
“Denne tid er ulig noget, som nogen af os har oplevet, bare med hensyn til bombardementet af data,” siger Rommie Amaro, en computerbiolog ved University of California i San Diego.
Probing the Spike
I begyndelsen af året rettede Amaro og andre forskere en stor del af deres opmærksomhed mod de proteiner, kaldet spikes, der sidder på virusets overflade. Spike-proteinerne har en vigtig funktion at spille: De hægter sig fast på celler i vores luftveje, så virussen kan glide ind. Men det blev hurtigt klart, at navnet er en misvisende betegnelse. Spikeproteinet er ikke skarpt, smalt eller stift.
Hvert spikeprotein klikker sig sammen med to andre og danner en struktur, der har en tulipanlignende form. En lang stilk forankrer proteinerne i virussen, og deres top ligner en tredelt blomst.
Gerhard Hummer, der er beregningsbiofysiker ved Max Planck Institute of Biophysics, og hans kolleger brugte den frosne mikroskopimetode til at tage billeder af spike-proteinerne, der er indlejret i virusmembranen. Derefter beregnede de, hvordan atomerne i proteinerne skubbede og trak på hinanden. Resultatet var en molekylær dans: Spike-proteinerne svingede rundt på tre hængsler.
“Man kan se disse blomster vinke med alle mulige bøjningsvinkler,” sagde Dr. Hummer. “Det er ret overraskende at have en så lang, slank stilk med så stor fleksibilitet.”
Et sukkerskjold
Dr. Hummer spekulerede i, at spidens fleksibilitet var vigtig for virusets succes. Ved at feje rundt øger spidsen sine chancer for at støde på det protein på overfladen af vores celler, som den bruger til at sætte sig fast.
Når de fejer rundt, kan spidsen imidlertid blive angrebet af antistoffer, de stærke soldater i vores immunsystem. For at gemme sig skaber de et skjold af sukker. Sukkermolekyler, i marineblå herunder, hvirvler rundt om proteinerne og skjuler dem for antistoffer.
En lille krog i enden af spidsproteinet, lyseblå forneden, vender nogle gange opad over sukkerskjoldet. Hvis den møder et bestemt protein på overfladen af vores celler, udløser den en række reaktioner, der gør det muligt for virussen at smelte sammen med en cellemembran og injicere sine gener.
Tangled Loops
Generne i det nye coronavirus er anbragt på en molekylær streng kaldet RNA. Den 10. januar offentliggjorde kinesiske forskere dens sekvens på 30.000 bogstaver. Denne genetiske tekst indeholder de oplysninger, der er nødvendige for, at en celle kan fremstille virusets proteiner.
Men genomet er mere end en kogebog. Strengen folder sig sammen til et djævelsk komplekst virvar. Og dette virvar er afgørende for virusens udnyttelse af vores celler. “Du har meget mere information gemt i den måde, den er formet på,” siger Sylvi Rouskin, der er strukturbiolog ved Whitehead Institute.
Dr. Rouskin ledede et hold forskere, der kortlagde denne form. I et højsikkerhedslaboratorium på Boston University inficerede hendes kolleger menneskelige celler med virusene og gav dem tid til at lave tusindvis af nye RNA-strenge. Ved at mærke de genetiske bogstaver på strengene med kemikalier kunne Dr. Rouskin og hendes kolleger bestemme, hvordan strengen foldede sig ind i sig selv.
Et sted dannede det kun korte sidesløjfer. Andre steder blev hundredvis af RNA-bogstaver ballonerede ud til store ringeløsninger, hvor der kom løkker ud, og der kom flere løkker ud af dem. Ved at sammenligne millioner af virale genomer opdagede Dr. Rouskin og hendes kolleger steder, hvor virussen glider fra den ene form til den anden.
En række forskere er nu i gang med at undersøge nogle af disse regioner nøje for at finde ud af, hvad de laver. Deres undersøgelser tyder på, at disse knuder giver virussen mulighed for at kontrollere vores ribosomer, de små cellefabrikker, der pumper proteiner ud.
Når virussen kommer ind i en menneskelig celle, sætter vores ribosomer sig fast på dens RNA-strenge og glider ned ad dem som en rutsjebanevogn, der kører langs en bane. Efterhånden som ribosomerne passerer hen over de genetiske bogstaver, bygger de proteiner med tilsvarende strukturer. Forskerne har mistanke om, at RNA-sløjferne kan kaste rutsjebanevognen ud af sporet og derefter lede den til et sted tusindvis af positioner væk.
Andre sløjfer tvinger ribosomet til at bakke en smule og derefter bevæge sig fremad igen. Dette lille hikke kan få virussen til at lave helt andre proteiner ud fra den samme RNA-strækning.
Det er en blokering af maskineriet
De virale proteiner, der spytter ud af vores ribosomer, spreder sig ud over hele cellen for at udføre forskellige opgaver. Et af dem, kaldet Nsp1, er med til at tage kontrol over vores molekylære maskineri.
Joseph Puglisi, strukturbiolog på Stanford, og hans kolleger blandede Nsp1-proteiner og ribosomer sammen i reagensglas. De fandt ud af, at proteinerne, i lyserødt nedenfor, gled pænt ind i de kanaler inde i ribosomerne, hvor RNA normalt ville passe ind.
Dr. Puglisi har mistanke om, at Nsp1 forhindrer vores celler i at lave deres egne proteiner – især de antivirale proteiner, der kan ødelægge viruset. Men det rejser spørgsmålet om, hvordan virussen får lavet sine egne proteiner.
En mulighed er, at “på en eller anden måde er virussen bare forstærket i sin evne til at producere protein”, siger Dr. Puglisi. Fra tid til anden falder Nsp1 ud af ribosomer, og på en eller anden måde gør virussen et bedre stykke arbejde med at udnytte disse korte muligheder. “Vi håbede, at det ville være noget simpelt,” sagde han. “Men som sædvanligt i videnskaben var det ikke.”
Blobs and Droplets
Mens Nsp1 manipulerer ribosomer, har andre virale proteiner travlt med at lave nye vira. Et halvt dusin forskellige proteiner samles for at lave nye kopier af virusets RNA. Men der sker noget bemærkelsesværdigt undervejs: Sammen bliver proteinerne og RNA’et spontant til en dråbe, der ligner en klat i en lavalampe.
Fysikere har længe vidst, at molekyler i en væske spontant danner dråber, hvis forholdene er de rette. “Det her er bare at lave salatdressing”, sagde Amy Gladfelter, der er cellebiolog ved University of North Carolina.
Men først i de seneste år har biologer opdaget, at vores celler regelmæssigt laver dråber til deres egne formål. De kan samle visse molekyler i høje koncentrationer for at udføre særlige reaktioner og lukke andre molekyler ude, som ikke kan komme ind i dråberne.
Richard Young, biolog ved Whitehead Institute, og hans kolleger har blandet SARS-CoV-2-proteiner, der opbygger nyt RNA, sammen med RNA-molekyler. Når molekylerne samles, danner de spontant dråber. Viruset får sandsynligvis de samme fordele som cellen af denne strategi.
I betragtning af coronavirusets sofistikering i så mange andre henseender var Dr. Young ikke overrasket over sin opdagelse. “Hvorfor skulle vira ikke udnytte en egenskab ved materien?” sagde han.
Porer og tunneler
Coronavirus kan overtale menneskelige celler til at danne nye kamre til at huse deres genetiske materiale. Men da Montserrat Bárcena, der er mikroskopiker ved Leiden University Medical Center i Holland, inspicerede disse kamre, var hun forbløffet: Der syntes ikke at være nogen huller i membranerne, så RNA’et ikke kunne komme ind eller ud.
For nylig kiggede Dr. Bárcena og hendes kolleger nærmere efter og opdagede en vej igennem. Et af coronavirusets proteiner, kaldet Nsp3, folder sig sammen til en tunnel, som derefter sætter sig fast i membranerne.
“Det er en flugtvej for coronavirus,” sagde Dr. Bárcena. “Vi havde denne gåde, og nu har vi et svar.”
Sammensætning af nye vira
I løbet af få timer kan en inficeret celle lave tusindvis af nye virusgenomer. Cellens ribosomer læser deres gener og spytter endnu flere virale proteiner ud. Til sidst samler nogle af disse proteiner og de nye genomer sig selv til nye vira.
Det er ikke nogen nem opgave, fordi coronavirusets genstreng er hundrede gange længere end selve virussen.
Den seneste tids eksperimenter tyder på, at SARS-CoV-2 endnu en gang bruger lava-lampe-fysikken til sin fordel. Proteiner kaldet nukleokapsider limer sig fast til steder langs RNA-strengens længde. Sammen falder molekylerne hurtigt sammen til dråber.
Dr. Gladfelter spekulerede i, at denne strategi forhindrede to genstrenge i at blive viklet ind i hinanden. Resultatet er, at hver ny virus ender med kun ét sæt gener.
Disse dråber bliver slugt inde i virale membraner og spidse proteiner, og de nye vira er klar til at slippe ud af cellen. For at simulere disse virus ned til hvert eneste atom samler Dr. Amaro de nye billeder af SARS-CoV-2-proteiner og RNA, der er ved at opstå. Derefter konstruerer hun og hendes kolleger virtuelle vira på supercomputere, som hver består af en halv milliard atomer. Disse maskiner kan derefter bruge fysikkens love til at simulere virussernes dansen hvert femtosekund: med andre ord, en milliontedel af en milliardtedel af et sekund.
Dr. Amaro og hendes kolleger håber at kunne bruge deres simulerede vira til at løse et af de mest omstridte spørgsmål om Covid-19: hvordan virussen spredes fra person til person.
Når smittede mennesker udånder, taler eller hoster, frigiver de små dråber vand, der er fyldt med virus. Det er ikke klart, hvor længe SARS-CoV-2 kan overleve i disse dråber. Dr. Amaro planlægger at bygge disse dråber, ned til de enkelte vandmolekyler, på sin computer. Derefter vil hun tilføje virus og se, hvad der sker med dem.
“Jeg er ret sikker på, at vi sandsynligvis inden for et år vil være i stand til at have hele viruset, herunder alle de dele, der er indeni,” sagde hun.
Lægemidler og vacciner
De nye billeder af SARS-CoV-2 er imidlertid allerede nu blevet afgørende for bekæmpelsen af pandemien. Vaccineudviklere studerer virusets struktur for at sikre, at de antistoffer, der fremstilles af vaccinerne, holder godt fast i viruset. Lægemiddeludviklere udtænker molekyler, der forstyrrer virussen ved at smutte ind i hjørner og kroge af proteiner og blokere deres maskineri.
Virusens genom kan tilbyde andre mål. Lægemidler kan måske låse sig fast på sløjfer og sammenfiltre for at forhindre virus i at kontrollere vores ribosomer. “Det er meget vigtigt, at man ved, hvad formen er, så man kan udvikle den rigtige kemi til at binde sig til den form,” sagde Dr. Rouskin.
Dr. Gladfelter vil i mellemtiden se, om fysikken i virale dråber kan tilbyde en ny angrebslinje mod SARS-CoV-2.
“Man kunne få et stof, der ville gøre dem mere klæbrige, gøre dem mere geléagtige,” sagde hun. “Der er sandsynligvis mange akilleshæle.”
Fremtidig forskning
Mens de sidste par måneder har leveret en strøm af data om virussen, har nogle undersøgelser gjort det klart, at det vil tage år at finde en mening med SARS-CoV-2.
Noam Stern-Ginossar og hendes kolleger på Weizmann Institute i Israel har f.eks. fundet beviser for, at viruset laver proteiner, som forskerne endnu ikke har fundet.
Dr. Stern-Ginossar og hendes kolleger undersøgte virusets RNA i inficerede celler og talte alle de ribosomer op, der læste det. Nogle ribosomer grupperede sig langs kendte gener. Men andre læste gener, som aldrig var blevet fundet før.
Ribosomer læste nogle gange kun et afsnit af f.eks. spike-protein-genet. Formodentlig laver de en mini-spike, som meget vel kan udføre et eller andet vigtigt arbejde for virussen. Et lægemiddel, der sætter den ud af funktion, kunne måske helbrede Covid-19.
Men forskerne kan ikke engang begynde at gætte på disse muligheder, fordi ingen endnu har spottet mini-spidsen i naturen. Og det samme vil gælde for de andre nye gener, har Dr. Stern-Ginossars hold fundet ud af.
“Hver enkelt vil kræve yderligere arbejde for at finde ud af, hvad de gør,” sagde hun. “Biologi tager tid.”
Produceret af Jonathan Corum.
Korrektion: En tidligere version af denne historie stavede forkert fornavnet på en videnskabsmand. Hun hedder Montserrat Bárcena, ikke Monsterrat.
Skriv et svar