Atropin Plus Diphenoxylate

LOPERAMID

Forbrugerne kan købe en lang række midler til at dæmpe diarré, herunder attapulgit, polycarbophil, bismuth subsalicylate, kaolin og pectin, loperamid og diphenoxylate plus atropin. Diphenoxylat plus atropin har et velbegrundet ry for at forårsage alvorlige forgiftninger hos pædiatriske patienter, men er endnu ikke tilgængeligt i håndkøb i mange lande, herunder USA (se kapitel 9).

Loperamid, et håndkøbslægemiddel mod diarré, er tilgængeligt over hele verden og sælges under forskellige handelsnavne, f.eks. Imodium®, Lopemid®, Loperin®, Loperyl® osv. Det fås som kapsler på 2 mg, kapsler på 2 mg og som en væske med kirsebærsmag (1 mg/5 ml). Loperamid er i øjeblikket indiceret i USA til kontrol af symptomer i forbindelse med akut uspecifik diarré, men det er dog også blevet anvendt til symptomkontrol under kronisk diarré sekundært til inflammatorisk tarmsygdom og gastrisk kirurgi.

Loperamid har en række fordele i forhold til konventionelle antidiarrémidler. Kontrollerede kliniske forsøg hos voksne har vist, at loperamid har en hurtigere virkning, en længere virkningstid og giver en bedre afføringskontrol sammenlignet med diphenoxylat, attupulgit, bismuth subsalicylat, clioquinol og kaolin . Selv om loperamid er 2-3 gange så potent som diphenoxylat i milligram pr. milligram, har det ingen tydelige opioide virkninger på centralnervesystemet hos voksne patienter og har derfor et lavere potentiale for psykologisk misbrug end diphenoxylat. Loperamid giver sjældent bivirkninger, og de, der forekommer, er normalt mindre alvorlige (udslæt, gastrointestinale klager, der kan være forårsaget af den forudgående tilstand). Endelig foretrækker mange patienter loperamid, fordi det kan tages i doser en eller to gange om dagen og er praktisk emballeret.

Loperamid er en kongener af meperidin. Det virker ved at forstærke sammentrækningen af den cirkulære muskel i jejunum gennem opioidreceptorer og hæmmer derved den peristaltiske aktivitet. Det kan også have anti-sekretorisk aktivitet og kan interagere direkte med kolinerge og ikke-kolinerge nerver, der beklæder den gastrointestinale væg.

Den anbefalede dosis til voksne er 4 mg efterfulgt af 2 mg efter hver uformet afføring, dog ikke over 16 mg pr. dag. Godkendte doseringsskemaer i den pædiatriske befolkning har varieret fra land til land. I USA anbefales loperamid ikke til børn under to år, mens det i Det Forenede Kongerige ikke er godkendt til brug hos børn under 4 år. I udviklingslandene er den nedre aldersgrænse nedsat til et år. Typisk doseres pædiatriske patienter i intervallet 0,08-0,24 mg/kg/dag fordelt på to til tre doser.

I terapeutiske doser er det sandsynligt, at kun en lille del af loperamid absorberes systemisk. Radiomærkningsundersøgelser hos rotter viser, at det meste af lægemidlet bliver bundet til tarmlumen (85 %), formentlig til opioidreceptorer . Hos mennesker forekommer de højeste plasmaniveauer fire timer efter indtagelse og udgør kun 0,3 % af den indgivne dosis. Den lille mængde lægemiddel, der absorberes, er næsten fuldstændigt bundet til plasmaprotein (97 %) . Desuden er der en betydelig first-pass-metabolisme af det frie lægemiddel til et glucuronidkonjugat . Den største del af det eliminerede lægemiddel genfindes i fæces (40 %) og urin (10 %). Eliminationshalveringstiden varierer fra 7-15 timer . Under en overdosering af loperamid er det sandsynligt, at absorptionsfasen vil blive forlænget på grund af nedsat peristaltisk aktivitet.

Selv om loperamid har været anvendt med succes i den pædiatriske population , er der voksende beviser for øget modtagelighed for loperamid-toksicitet hos børn under tre år. Der er konstateret forgiftninger med loperamid efter både akut og kronisk brug af lægemidlet.

Der har været mindst ni rapporter i den medicinske litteratur om pædiatrisk forgiftning med loperamid, som omfattede en samlet population på 30 børn . Alle tilfældene har vedrørt børn under fire år. To tredjedele af forgiftningerne skyldtes forældrenes terapeutiske misbrug af håndkøbsloperamid, især i udviklingslandene. Resten af forgiftningerne skyldtes receptpligtig loperamid.

Pædiatrisk forgiftning med loperamid skyldes både akut og kronisk dosering. En enkelt dosis på 0,045 mg/kg loperamid gav paralytisk ileus hos et 1-årigt barn, der varede i syv dage . En 15 måneder gammel kvinde fik en enkelt dosis loperamid på 0,125 mg/kg til behandling af diarré som følge af stress efter forbrændinger på 35 % af kroppen. Hun kollapsede, blev bradypneisk, bleg og uopmærksom inden for 50 minutter efter indgift af dosis . Patienten blev genoplivet og fik naloxon og kom sig i løbet af de næste 24 timer. Hypoalbuminæmi, let nedsat leverfunktion og tidligere skader på tarmvæggen kan have øget biotilgængeligheden af loperamid hos denne patient. Hos en anden 4 måneder gammel patient uden disse forudgående medicinske tilstande gav en enkelt dosis på 2 mg/kg coma, bradypnø, miosis, muskelstivhed og askefarvet farve flere timer efter indgivelse af dosis. Denne patient blev også behandlet med flere doser naloxon og kom sig i løbet af de næste 24 timer.

Signifikant toksicitet er også blevet forbundet med kronisk dosering af loperamid hos børn under fire år. Oftest udviklede patienterne depression i centralnervesystemet, bradypnø, miosis, når de fik doser på 0,2 mg/kg/dag eller derover . Normalt blev lægemidlet administreret hver fjerde til ottende time til behandling af småbørnsdiarré hos patienter uden forudgående historie af leverforstyrrelser. Patienterne blev gradvist mere sløve ved anden og tredje dosis og ville gradvist komme sig med understøttende behandling i løbet af de næste 3 til 4 dage. Den mindste kroniske dosis, der gav mærkbar toksicitet, var 0,1-0,12 m/kg/dag. I denne serie udviklede et 23 måneder gammelt barn og to 34 måneder gamle børn irritabilitet, døsighed, personlighedsændringer og “uacceptabel adfærd” på dag 3-5 af behandlingen . Symptomerne aftog inden for 48 timer efter ophør af loperamid. Den største tolererede dosis vedrørte et barn med kort tarmsyndrom, som gradvist blev øget fra 6 mg/dag loperamid i en alder af 6 uger til 18 mg/dag i en alder af 4 måneder. Patienten fik 18 mg/dag (4 mg/kg/dag) i en uge, da han udviklede dårlig perifer perfusion, miosis, hypotermi og fik en generaliseret krampe. Han blev fuldt ud rask med understøttende behandling .

Døden af seks pakistanske børn er blevet tilskrevet befolkningens terapeutiske misbrug af loperamid . Dette er den største serie, der er rapporteret til dato, og omfatter 19 børn i alderen fra 1,5 måneder til 6,5 måneder plus et 2-årigt barn. Alle patienterne præsenterede sig med abdominal udspilning og paralytisk ileus og var blevet doseret med 0,4-2 mg/dag. Underernæring kan have øget modtagelighed for loperamid-toksicitet i denne population ved at øge biotilgængeligheden af lægemidlet.

Der har kun været én rapport om overdosering af loperamid hos voksne, og det er usandsynligt, at loperamid har spillet en væsentlig rolle i denne patients kliniske forløb. Tilfældet vedrørte en 28-årig kvinde, som indtog 20 mg loperamid, 3800 mg flecainidacetat, 50 mg diazepam og 100 g ethanol. Hun udviklede polymorfe ventrikulær takykardi ca. to timer efter indtagelsen. Hun havde forlængede elektrokardiografiske tidsintervaller, som faldt med normalisering af serumflecainidkoncentrationerne .

Af disse rapporter fremgår det, at loperamid kan give betydelig toksicitet (respirationsdepression) i enkeltdoser så lave som 0.1 mg/kg og ved kronisk dosering på 0,1 mg/kg/dag eller mere hos børn under fire år.

Loperamidforgiftning bør mistænkes hos enhver patient, der præsenterer miosis, depression i centralnervesystemet, herunder bradypnø, og/eller paralytisk ileus. Serum- og urinanalyser for loperamid er ikke umiddelbart tilgængelige, så diagnosen er normalt afhængig af klinisk indtryk, anamnese og reversering af symptomer med naloxon.

Behandlingen af loperamidforgiftning består i første omgang i at stabilisere patientens vitale tegn. Dette kan opnås ved at yde respiratorisk assistance eller ved at vende respirationsdepressionen ved hjælp af naloxon (børn: 0,01-0,1 mg/kg iv; voksne: 0,4-1 mg iv). Da loperamid har en længere virkningsvarighed end naloxon, kan det være nødvendigt med intermitterende dosering. Kontinuerlige infusioner af naloxon er ikke blevet anvendt ved overdoser af loperamid, men ville være værd at overveje. Længere virkende opioidantagonister som f.eks. nalmefen kan også være gavnlige, når der er mere erfaring med dem, og de bliver tilgængelige.

Når patienten er stabiliseret, bør der gives enkeltdoser af aktivt kul for at forhindre yderligere absorption af loperamid. Ved store nylige indtag kan skylning med en stor orogastrisk sonde med stor kaliber også være indiceret. Små nylige indtag (0,05 mg/kg) kan håndteres i hjemmet med sirup af ipecac og tæt opfølgning. Bestræbelser på at forbedre elimineringen af loperamid ved hjælp af invasive teknikker som dialyse, hæmoperfusion og tvungen diurese vil ikke være nyttige, da det meste af det stof, der absorberes, er stærkt proteinbundet. Forbedring af loperamid via ikke-invasive strategier (kul i flere doser) anbefales heller ikke, da der ikke er noget bevis for, at loperamid recirkuleres enterohepatisk eller enteroenterisk hos mennesker, og da der er stor sandsynlighed for, at flere doser kul i denne situation kan forårsage impaktion.