Anvendelse af 2D:4D-talforholdet som en biologisk markør for specifikke sprogforstyrrelser | Anales de Pediatría

Introduktion

Det 2D:4D-talforholdet er kvoten mellem længden af pegefinger og ringfinger og en indirekte markør for androgenisering i første trimester af svangerskabet. Et lavere 2D:4D-forhold afspejler prænatal eksponering for højere niveauer af testosteron, hvilket resulterer i et lavt forhold hos drenge og et højt forhold hos piger.1 Flere undersøgelser har vist en sammenhæng mellem prænatale testosteronniveauer og udviklingen af hjernehalvdelene, idet de inducerer modning af højre hjernehalvdel eller fremskyndelse af programmeret celledød i venstre hjernehalvdel.2 Disse asymmetrier i hjernens struktur påvirker forskellige kognitive funktioner, herunder sprog.3 Flere undersøgelser har således påvist den vigtige rolle, som testosteron og andre prænatale hormoner spiller for tilstedeværelsen af kønsdimorfisme i udviklingen af rumlige færdigheder4 og sprog,5 især inden for ordforråd og sprogfærdighed.6

I betragtning af denne sammenhæng mellem prænatal androgenisering og sprogudvikling opstillede Geschwind og Galaburda7 den hypotese, at en øget prænatal eksponering for testosteron ville være forbundet med en højere forekomst af sprog- og indlæringsforstyrrelser hos mandlige individer sammenlignet med kvindelige individer.8 Selv om flere undersøgelser støtter denne hypotese,9,10 modsiger resultaterne af andre undersøgelser den, både hos individer med og uden forstyrrelser.7,11-13 Desuden kunne de undersøgelser, der har fundet beviser for denne sammenhæng, ikke fastlægge virkningens retning, dvs. om sprogproblemer er forbundet med et højere eller lavere 2D:4D-talforhold, hverken i den generelle eller den kliniske befolkning.14

De modstridende resultater af tidligere undersøgelser kræver fortsat undersøgelse af sammenhængen mellem graden af androgenisering og forskellige sprogproblemer samt den rolle, som nonverbal intelligens spiller i denne sammenhæng. I denne henseende ville det være centralt at undersøge dette forhold i forbindelse med specifik sprogforstyrrelse (SLI), da de berørte personer har sprogproblemer i fravær af andre udviklingsforstyrrelser15 . Desuden kender vi ikke til nogen undersøgelser om dette emne hos personer med SLI, og etablering af en sammenhæng mellem 2D:4D-forholdet og SLI ville give en nyttig biologisk markør, som ville bidrage til tidlig diagnosticering og behandling af SLI.

Børn med SLI har sprogvanskeligheder i fravær af de årsager, der normalt forklarer disse problemer, såsom intellektuel funktionsnedsættelse, hjerneskade, høreproblemer eller socioemotionelle problemer.15 Deres sprog er hovedsageligt karakteriseret ved forringelser i morfologi og syntaks, selv om de også kan have problemer med ekspressivt ordforråd og tale.16 Neuroimaging-undersøgelser af personer med SLI har vist afvigelser fra det normale mønster af volumetrisk asymmetri i hjernehalvdelene17 , som kan forklares ved prænatal eksponering for høje niveauer af testosteron.3,18,19

Dertil kommer, at flere undersøgelser har fundet en sammenhæng mellem SLI og forskellige adfærdsforstyrrelser,20-22 og det er kendt, at prænatal androgenisering øger aggressiv adfærd hos alle de arter, hvor denne sammenhæng er blevet undersøgt, herunder primater.23 Hos børn med SLI kunne en øget prænatal eksponering således forklare den sproglige svækkelse samt de adfærdsproblemer, som ville være et resultat af den øgede aggression.

Med det endelige mål at identificere en biologisk markør for SLI og med den hypotese, at der er en sammenhæng mellem 2D:4D-cifreforholdet og sprogudvikling og adaptiv adfærd, gennemførte vi en undersøgelse med følgende mål: a) at sammenligne 2D:4D-cifreforholdet hos børn med SLI i forhold til børn med normal sprogudvikling, b) at beskrive de adfærdsproblemer, der er forbundet med tilstedeværelsen af sprogforstyrrelser, og c) at analysere sammenhængen mellem 2D:4D-cifreforholdet og aggressiv adfærd hos børn med SLI.

Deltagere og metoderDeltagere

Stikprøven bestod af 33 deltagere, alle drenge i alderen 5-8 år, fordelt på 2 grupper. Case-gruppen omfattede oprindeligt 17 drenge med SLI (specifik sprogforstyrrelse eller sprogforstyrrelse baseret på DSM-5-kriterierne), men 2 af dem måtte udelukkes efterfølgende, den ene på grund af tilstedeværelsen af epileptiforme udladninger i et efterfølgende elektroencefalogram, og den anden for at score på 13. percentil i Raven’s test, da et af udelukkelseskriterierne for diagnosen SLI er. Gennemsnitsalderen for tilfældene var 6,19 år. Alle var tosprogede, der talte catalansk og spansk og var bosiddende på Mallorca (Balearerne). Kontrolgruppen bestod af 16 drenge med bopæl på samme ø, som også var tosprogede, havde et lignende socioøkonomisk niveau og et lignende body mass index. Gennemsnitsalderen i kontrolgruppen var 6,69 år.

For at verificere, at de diagnostiske kriterier for SLI var opfyldt, vurderede vi alle børn i stikprøven med Clinical Evaluation of Language Fundamentals-4, Spanish Edition (CELF-4)24 og nonverbal intelligens med Raven Coloured Progressive Matrices-testen.25 Hvad angår hørelse, havde alle tilfældene verificerede høretærskler på under 30 dB og normale resultater i den neonatale hørescreening (otoakustiske emissionstest). Desuden havde 23 af dem gode resultater i den screeningstest, der blev udført af undervisningsministeriet i 6-årsalderen, og de øvrige 8 havde gennemgået en vurdering af læger uden tegn på høretab. Ingen af deltagerne havde fået stillet en diagnose af en genetisk lidelse med eller uden endokrinologisk involvering af den pædiatriske neurologiske afdeling.

Vi vurderede kropsmasseindeks, alder og intellektuel kvotient som potentielle forstyrrende variabler og fandt ingen signifikante forskelle mellem de 2 grupper i nogen af dem. Tabel 1 viser de generelle karakteristika for de børn, der indgik i stikprøven.

Hvor vi påbegyndte undersøgelsen, indhentede vi et informeret samtykke fra forældrene til hvert barn om deres deltagelse. Forskningsprotokollen blev godkendt af den forskningsetiske komité i den autonome region Balearerne (CEI-IB) under sagsnummer IB 2568/15 PI.

Materialer

Vi vurderede sproget ved hjælp af de sproglige subtests i CELF-4: begreber og følge anvisninger, ordstruktur, huske sætninger og formulerede sætninger.

For at vurdere aggression brugte vi den spanske version27 af Behaviour Assessment System for Children (BASC).26 Denne flerdimensionale test måler forskellige aspekter af adfærd og personlighed. I vores undersøgelse anvendte vi BASC P1- eller BASC P2-skalaen (spørgeskemaer til forældre) baseret på deltagerens alder (P1 for deltagere på under 6 år og P2 for deltagere på over 6 år), som måler maladaptiv adfærd (kliniske skalaer: aggression, hyperaktivitet, adfærdsproblemer, opmærksomhedsproblemer, indlæringsproblemer, atypicitet, depression, angst, tilbagetrækning og somatisering) og positiv adfærd (adaptive skalaer: tilpasningsevne, sociale færdigheder, lederskab og studiefærdigheder). Testen giver mulighed for evaluering af 5 sammensatte foranstaltninger: eksternaliserende problemer, internaliserende problemer, skoleproblemer, adaptive færdigheder og et indeks for adfærdssymptomer.

Med henblik på at beregne 2D:4D-cifreforholdet scannede vi deltagernes hænder med en HP LaserJet Pro MFP M125nw-scanner med en opløsning på 200 dpi.

Procedure

En autoriseret talepædagog udførte alle evalueringer. CELF-4 og Raven-testen blev scoret som angivet i deres respektive manualer, og de rå scorer blev transformeret til percentiler. BASC P1- og P2-skalaerne blev scoret ved hjælp af det webbaserede værktøj leveret af TEA Ediciones. Dette værktøj blev også anvendt til at beregne pålideligheds-, validitets- og konsistensindeks for BASC-skalaen for hver deltager, og kun de svar, der opfyldte de fastsatte kvalitetsstandarder, blev medtaget i analysen.

Den samme scanner blev anvendt til at måle fingrene på alle deltagere, og hver hånd blev scannet to gange, idet der altid blev inkluderet det samme gitter i et af hjørnerne af scannerens seng for at sikre, at den samme skala blev anvendt ved hver måling. Hvert barn blev bedt om at trykke begge håndflader mod glasset på scannerens seng med fingrene helt udstrakte og spredte for at få et skarpt billede af grænserne for hver phalanx. Når det scannede billede var opnået og gemt i jpg-format, blev det åbnet i Adobe Photoshop for at måle længden af den anden og fjerde finger på hver hånd fra midtpunktet af fingrenes nederste knæk til midtpunktet af den distale spids. To personer målte uafhængigt af hinanden hver af fingrene i hver hånd (artiklens førsteforfatter og en person, der ikke var involveret i undersøgelsen, men som var fortrolig med softwaren), og vi beregnede gennemsnittet af de 2 målinger for hver finger. Vi brugte disse middelværdier til at beregne forholdet mellem længden af pegefingeren (2D) og ringfingeren (4D) i hver hånd.

Vi brugte disse værdier til at beregne middelværdien og standardafvigelsen for hver gruppe for hver af målingerne. I den sammenlignende analyse vurderede vi normalitet med Shapiro-Wilk og brugte Student t-testen til at sammenligne variabler med normal fordeling og Wilcoxon-testen ellers. Vi brugte Pearson-korrelationskoefficienten til at analysere sammenhængen mellem 2D:4D-cifferforholdet og forskellige adfærdsvariabler. Vi definerede statistisk signifikans som en p-værdi på mindre end 0,05 i nogen af testene.

ResultaterBiologiske variabler

Fig. 1 viser 2D:4D-cifferforholdet beregnet for begge hænder. Vi fandt signifikant højere værdier for højre hånd i gruppen af drenge med SLI.

Figur 1.

2D:4D cifferforhold. Søjlerne repræsenterer gennemsnittet, og fejlstængerne repræsenterer standardafvigelsen.

(0,06MB).

Kun 3 drenge i kontrolgruppen og 1 i SLI-gruppen var venstrehåndede. Vi fandt ikke statistisk signifikante forskelle i 2D:4D-talforholdet for begge hænder mellem venstrehåndede og højrehåndede drenge, og vi fandt heller ikke statistisk signifikante forskelle i 2D:4D-talforholdet for begge hænder mellem SLI- og kontrolgruppen, når vi udelukkende så på venstrehåndede drenge eller udelukkende på højrehåndede drenge.

Adfærdsvariabler

Vi fandt statistisk signifikante forskelle i BASC-skalaerne, der vurderer opmærksomhedsproblemer, somatisering, sociale færdigheder og lederskab, og ingen forskelle i de resterende skalaer (fig. 2). Når det gjaldt de sammensatte skalaer (Fig. 3), fandt vi kun statistisk signifikante forskelle i skalaerne for indretningsproblemer og adaptive færdigheder.

Figur 2.

Resultater for de primære skalaer i BASC-forældrevurderingsskalaerne. Søjlerne repræsenterer gennemsnittet og fejlstængerne standardafvigelsen.

(0,16MB).

Figur 3.

Resultater for de sammensatte skalaer af BASC-forældrevurderingsskalaerne. Søjlerne repræsenterer gennemsnittet og fejlstængerne standardafvigelsen.

(0,09MB).

Korrelation mellem 2D:4D-forholdet og adfærdsvariabler

Det højre 2D:4D-forhold var negativt korreleret med sproglige færdigheder, men ikke med intelligens, som det fremgår af tabel 2. De to biologiske indeks var positivt korreleret.

Tabel 2.

Pearson-korrelationskoefficienter (r) for sammenligning af sproglige og kognitive variabler og biologiske variabler.

	CELF-4	Raven-test	Raventest	Højre 2D:4D	Venstre 2D:4D
CELF-4	1
Raven test	0.397*	1
Ret 2D:4D	-0.446*	-0.329	1
Venstre 2D:4D	-0.221	-0.127	0.651**	1

*

P

**

P

Som det fremgår af tabel 3, den 2D:4D-tal-forholdet ikke var forbundet med nogen af adfærdsvariablene. Kognitive og sproglige variabler var imidlertid forbundet med nogle adfærdsvariabler. Vi fandt, at resultaterne i Raven-testen var negativt korreleret med scorerne i den sammensatte skala for adfærdssymptomindekset og de kliniske skalaer for opmærksomhedsproblemer og depression i BASC.

Tabel 3.

Pearson-korrelationskoefficienter (r) for sammenligning af sproglige, kognitive og adfærdsmæssige variabler.

BASC	CELF-4	Raven-test	Right 2D:4D	Venstre 2D:4D
Primære skalaer
Aggressivitet	0.084	-0.247	-0.163	-0.022
Hyperaktivitet	-0.298	-0.298	-0.252	0.219	0.261
Adfærdsproblemer	-0.094	-0.282	0.022	0.022	0.100
Opmærksomhedsproblemer	-0.530**	-0.388*	-0.014	0.009
Atypiskhed	-0.009
Atypiskhed	-0.177	-0.039	-0.072	-0.075
Depression	-0.350	-0.350	-0.394*	-0.394*	-0.081	-0.129
Angst	-0.157	-0.078	-0.066	0.011
Abstinenser	-0.310	-0.325	0.212	0.032
Somatisering	-0.377*	-0.377*	-0.236	-0.103	-0.169
Tilpasningsevne	0.179	0.347	-0.347	-0.106	-0.106	-0.110
Sociale færdigheder	0,505**	0,218	-0,081	0,123
Lederskab	0,123
Lederskab	0.544*	0,378	-0,144	-0,012
Sammensatte skalaer
Eksternaliserende problemer	-0.140	-0.320	0.056	0.143
Internaliserende problemer	-0.394*	-0.394*	-0.329	-0.092	-0.117
Adaptive færdigheder	0.489**	0.305	-0.305	-0.095	0,046
Indeks for adfærdssymptomer	-0,410*	-0,424*	-0,033	0,033	0.037

*

P

**

P

Når det drejede sig om sammenhængen mellem sprogvurderingsmålet og adfærdsvariabler, fandt vi en positiv korrelation mellem den sammensatte skala for adaptive færdigheder i BASC og sprogfærdigheder. Vi fandt også en sammenhæng mellem sprog og de primære skalaer for lederskab og sociale færdigheder, som giver anledning til denne sammensatte skala. Der var også en korrelation, om end negativ, mellem sprogfærdigheder og den sammensatte skala for internaliserende problemer, hvilket blev bekræftet af den negative korrelation med de primære skalaer for somatisering og depression. Endelig var der også en negativ korrelation mellem scoren på den sammensatte skala for indekset for adfærdssymptomer og sprogfærdigheder, hvilket blev bekræftet af den negative korrelation med scoren på den primære skala for opmærksomhedsproblemer. Vi fandt ikke en sammenhæng mellem nogen af de vurderede sproglige dimensioner med scorerne i den sammensatte skala for eksternaliserende problemer eller de primære skalaer for aggression, hyperaktivitet eller adfærdsproblemer.

Diskussion

Vores resultater tyder på, at det er muligt, at sprogproblemerne hos børn med SLI er forbundet med nedsat prænatal eksponering for testosteron, baseret på værdierne for højresvingsforholdet. Vi fandt ikke en sammenhæng med venstre cifferforhold, hvilket var i overensstemmelse med tidligere undersøgelser.9,10 Vores resultater modsiger således Geschwing-Galaburda-hypotesen7 og resultaterne af andre undersøgelser, der fandt et lavere 2D:4D-cifferforhold hos personer (med og uden ASD, kognitiv svækkelse eller SLI, blandt andet) med dårligere sproglige færdigheder (især inden for områderne tale og ordforråd, uden forskelle i empatiseringen).9,10,12

I vores undersøgelse var prænatal eksponering for lavere niveauer af testosteron forbundet med en højere fremtidig sandsynlighed for at udvikle en specifik sprogforstyrrelse i fravær af kognitiv forstyrrelse, især med hensyn til morfologi og syntaks i modsætning til tale og/eller ordforråd. Derfor lignede vores resultater dem, der blev rapporteret af Manning et al.14, idet børn med sprogforstyrrelser i fravær af kognitive forstyrrelser havde højere end normale talforhold.

Flere tidligere undersøgelser11,13,14 har allerede påvist kompleksiteten af sammenhængen mellem androgenisering og forskellige sprog- og kommunikationsproblemer. For eksempel fandt Albores et al.9 , som analyserede sammenhængen mellem 2D:4D-forholdet og forskellige mål for sprogudvikling, ikke en signifikant korrelation mellem dette forhold og sprogforsinkelse. De fandt dog en signifikant sammenhæng mellem det højre 2D:4D-tal-forholdet og taleproblemer.9 På den anden side har andre forfattere foreslået, at sammenhængen mellem prænatal testosteroneksponering og sproglige færdigheder måske ikke er lineær og kan variere mellem mandlige og kvindelige individer.4 For eksempel fandt Burton et al.4 , at mænd, der havde været udsat for højere niveauer af testosteron prænatalt (lavere 2D:4D-forhold), udviste mere alvorlige forringelser i sproglige og rumlige færdigheder, mens kvinder, der havde været udsat for lavere niveauer af testosteron (højere 2D:4D-forhold), udviste de dårligste sproglige og rumlige færdigheder. Der er også beviser for disse komplekse forbindelsesmønstre i den kliniske befolkning. Således har Manning et al.14 fandt et lavere 2D:4D cifferforhold hos børn med ASD og kognitiv svækkelse, mens børn, der havde ASD uden kognitiv svækkelse (eller endda med en intelligens over gennemsnittet), havde et 2D:4D cifferforhold, der var større end normalt.

Når det kom til adfærdsvariabler, fandt vores undersøgelse også, at børn med SLI generelt har dårligere sociale og ledelsesmæssige færdigheder, flere opmærksomhedsproblemer og en større tendens til at somatisere, dvs. en større tendens til at internalisere problemer og dårligere adaptive færdigheder, hvilket sandsynligvis har en negativ indvirkning på deres sociale relationer, akademiske præstationer og psykologiske velbefindende. Vores resultater var i overensstemmelse med resultaterne af tidligere undersøgelser.21,22,28,29 For eksempel fandt Valera-Pozo et al.30 også signifikante forskelle mellem en gruppe præadolescenter med SLI og en anden gruppe med normal sprogudvikling i målinger af sociale færdigheder, lederskab og tilpasningsfærdigheder rapporteret af klasselærere.

På baggrund af vores resultater har drenge i alderen 5-8 år med SLI imidlertid ikke generelt en tendens til at være aggressive. Ligeledes viser de ingen tendens til at udvise unormal adfærd eller adfærdsproblemer. Dette er også blevet bekræftet af nogle undersøgelser i litteraturen,20 som har fremhævet fraværet af aggression som et karakteristisk adfærdskarakteristikum hos børn med SLI.

Sidst af alt viser vores undersøgelse, at intrauterine testosteronniveauer ikke synes at have en effekt på noget adfærdsmæssigt endepunkt. Vi fandt dog en sammenhæng mellem flere adfærdsdimensioner, sprogudviklingsniveauet og intelligensniveauet, hvilket tyder på, at sprogfærdigheder har en større indvirkning på adfærd end intrauterine testosteronniveauer. Det ser således ud til, at adfærdsproblemer hos børn med SLI ikke er et resultat af prænatal androgenisering, men snarere medieres af deres sproglige vanskeligheder. Med andre ord ville sprogproblemer hos børn med SLI resultere i udvikling af færre sociale relationer og dermed i en dårlig udvikling af sociale færdigheder. Denne mangel på sociale færdigheder ville skabe angst i forventning om social interaktion samt depression, for disse børn ville ønske at have relationer, men ikke vide, hvordan de skal udvikle dem. Til gengæld ville dette føre til internaliserende problemer (somatisering), da vanskeligheder med kommunikation ville forhindre disse børn i at eksternalisere disse problemer. Denne hypotese understøttes delvist af flere tidligere undersøgelser med lignende karakteristika og resultater.28,30,31

Fundene i denne undersøgelse skal fortolkes med forsigtighed på grund af en række begrænsninger: den lille stikprøvestørrelse, som, selv om den er almindelig i denne type undersøgelse, begrænser dens konklusioner; det faktum, at vi ikke havde adgang til en gruppe piger med SLI og den tilsvarende kontrolgruppe for at sammenligne resultaterne med den mandlige stikprøve, og at vi ikke har indsamlet mere detaljerede oplysninger om hormonniveauer under svangerskabet. Yderligere forskning om dette emne, der tager hensyn til disse begrænsninger, ville være ønskelig.

Konklusioner

Baseret på vores resultater er prænatal eksponering for lavere niveauer af testosteron (højere 2D:4D-forhold) forbundet med en højere risiko for at udvikle en specifik sprogforstyrrelse hos drenge. Det intrauterine testosteronniveau synes ikke at være forbundet med de forskellige aspekter af social adfærd, der er ændret hos børn med SLI (opmærksomhedsproblemer, depression, somatisering, sociale færdigheder, lederskab, internaliserende problemer og adaptive færdigheder), aspekter, der på den anden side kunne forklares af sprogfærdighederne og intelligensniveauet hos børn med SLI.

Interessekonflikter

Forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.