Afvejning af fordele og risici ved brug af antibiotika

(.)

Retningslinjer for antibiotikaanvendelse er blandt de offentlige sundhedsproblemer med de højeste indsatser i moderne medicin. Antibiotika er fortsat vores vigtigste behandlingsmiddel mod potentielt dødelige bakteriesygdomme og forhindrer millioner af dødsfald hvert år, og der er nye beviser for fordelene ved forebyggende antibiotikaadministration. F.eks. kan forebyggende brug af azithromycin hos raske børn i regioner med høj børnedødelighed øge overlevelsen langt ud over, hvad de fleste andre målrettede interventioner kan gøre. Omvendt er der overbevisende beviser for, at brugen af antibiotika fører til en øget forekomst af antibiotikaresistens i samfundet , til en stigende andel af multiresistente infektioner, der ikke længere kan behandles, og i sidste ende til en afstumpning af vores antimikrobielle arsenal . En hensigtsmæssig anvendelse af antibiotika er således en afvejning mellem bedste medicinske praksis med henblik på at forbedre patientresultaterne og de bredere folkesundhedsmæssige konsekvenser af antibiotikaanvendelse på samfundsniveau. Afvejningen af denne afvejning er særlig vanskelig i tilfælde, hvor en væsentlig forøgelse af antibiotikaforbruget i samfundet giver ret marginale sundhedsmæssige fordele, som det er tilfældet med øjeblikkelig behandling af mellemørebetændelse sammenlignet med en “reaktiv” ordineringsstrategi, der kun udløses ved forværring af symptomerne . For at foreslå en evidensbaseret løsning på dette problem er det nødvendigt at forstå og kvantificere de mekanismer, der ligger til grund for overførsel af bakteriebæring, og det selektionspres, der styrer indførelsen og opretholdelsen af ikke-modtagelige stammer.

For at belyse disse mekanismer undersøgte Lewnard et al i dette nummer af The Journal of Infectious Diseases effekten på individniveau af antibiotikaforskrivning på bæringen af penicillin-ikke-modtagelige pneumokokker . I en sekundær analyse af et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg undersøgte forfatterne virkningerne af øjeblikkelig versus reaktiv administration af amoxicillin-clavulanatbehandling til børn i primærsektoren for akut otitis media i løbet af en opfølgningsperiode på 2 måneder. Da otitis media er den vigtigste årsag til antibiotikaforskrivning hos børn i højindkomstmiljøer og bidrager væsentligt til det samlede antibiotikaforbrug, er det vigtigt at forstå både den kliniske virkning og det selektive pres af antibiotikaforskrivning for otitis media for at kunne optimere strategierne for antibiotikaforskrivning.

Denne genanalyse viser klare beviser for, at en strategi med øjeblikkelig ordination efter diagnosen giver en fitnessfordel for ikke-modtagelige stammer: amoxicillin-clavulanat-baseret behandling reducerer i væsentlig grad prævalensen af penicillin-modtagelige pneumokokker, men ikke af deres ikke-modtagelige modstykker. Den største effekt, en reduktion på 88 % i bæreevnen af modtagelige stammer i forhold til placeboarmen, blev set ved det første opfølgningsbesøg, som fandt sted en uge efter indskrivningen og ved afslutningen af behandlingsforløbet. Desuden var prævalensen af penicillinkræftmodtagelige pneumokokker i behandlingsarmen 2 måneder efter indskrivningen steget igen, men til et meget lavere niveau end før behandlingen (52 % mod 30 %) og til et lidt lavere niveau end i kontrolarmen (41 % mod 30 %). Undersøgelsen giver desuden bevis for, at denne fordel i form af fitness opnås ved hjælp af to mekanismer. For det første fjerner behandlingen fortrinsvis residente modtagelige stammer fra nasopharynx (7 % vs. 61 % af bærestænglerne umiddelbart efter behandlingen), og syv uger efter behandlingens ophør er der observeret en lavere prævalens af bærestænglerne af penicillinmodtagelige stammer (35 % vs. 64 %). For det andet kan behandlingen aktivt blokere for rekolonisering med modtagelige stammer (2 % vs. 9 % prævalens ved behandlingens afslutning hos deltagere, der ikke var koloniseret ved indskrivningen) – muligvis endda i løbet af dagene eller ugerne efter endt kursus (2 % vs. 12 % bæreevneprævalens en uge efter endt behandling). Disse to mekanismer resulterer i en ledig niche i behandlingsarmen, der er ryddet for modtagelige stammer.

Man ville forvente, at den ledige niche hos de behandlede patienter til dels ville blive udfyldt af penicillin-uimodtagelige pneumokokker, men der var ingen beviser for dette. Selv om dette resultat er noget beroligende, er det vigtigt at bemærke, at undersøgelsen kun havde en effekt til at påvise ca. en fordobling af prævalensen af penicillin-uimodtagelige pneumokokbærende pneumokokker. Til sammenligning påviste en prospektiv observationsundersøgelse i Malawi en stigning på ca. 20 % i prævalensen af cotrimoxazol-uimodtagelige pneumokokker i ugerne efter behandlingen. Masseadministration af azithromycin i et randomiseret klyngeforsøg medførte imidlertid en næsten femdobbelt stigning i antallet af azithromycinresistente pneumokokker sammenlignet med kontrolklynger , hvilket tyder på et sandsynligt ikke-lineært forhold mellem virkningerne af antimikrobiel resistens på individniveau og på befolkningsniveau.

Reanalysen af Lewnard et al fremhæver elegant den komplekse dynamik mellem transport og behandling, der ligger til grund for den bedragerisk enkle lineære sammenhæng mellem antibiotikaforbrug og resistens på tværs af commensale bakterier og lægemiddelkombinationer, som er blevet rapporteret i hele Europa . Den eksplicitte dynamik i forbindelse med øget brug af antimikrobielle stoffer og en efterfølgende stigning i resistens er dårligt forstået, men er sandsynligvis styret af en meget ikke-lineær kombination af faktorer med konkurrence mellem modtagelige og ikke-modtagelige stammer som den centrale balancemekanisme . Denne mangel på viden betyder, at det indtil videre stadig er umuligt at kvantificere afvejningen mellem fordelene ved en specifik anbefaling af antibiotikaanvendelse og dens konsekvenser for øget resistens og de dermed forbundne sundhedstab. Navnlig kan vurderingen af resistensniveauer i befolkningen kompliceres både af en forsinket virkning af ændringer i ordinationssatser og af den usikkerhed, der er forbundet med at udlede virkninger på befolkningsniveau fra observationer på individniveau. Selv om vi endnu ikke fuldt ud har fået en intuitiv og mekanistisk forståelse af denne sammenhæng mellem antibiotikaforbrug og resistens, er det klart, at resultater som dem fra Lewnard et al’s undersøgelse vil være afgørende for en empirisk parametrisering af det selektive pres på pneumokokoverførsel. Opmuntrende nok har transmissionsmodeller af resistente patogener rutinemæssigt været afhængige af kalibrering af deres output ved hjælp af de 2 fitnessfordele rapporteret af Lewnard et al , og derfor vil denne undersøgelse bidrage til bedre at udstyre fremtidige bestræbelser, der sigter mod at kvantificere virkningen af konkurrence på observerede resistensniveauer.

I sidste ende skal vi arbejde hen imod en mekanistisk forståelse af resistensoverførsel, hvis vores mål er at informere folkesundhedsbeslutninger om retningslinjer for antibiotikaanvendelse. Med lignende arbejde på andre bakterier og behandlingskombinationer vil vi opbygge en omfattende forståelse af erhvervelse og overførsel af resistens på tværs af patogener. Endelig forventer vi, at styrket dokumentation for sammenhængen mellem antibiotikaforbrug og resistens fra lande uden for Europa, især lande med højere antibiotikaforbrug, vil vejlede og bekræfte vores mekanistiske forståelse af udviklingen af antibiotikaresistente stammer.

Notes

Finansiel støtte. Dette arbejde blev støttet af et Sir Henry Dale Fellowship, der er finansieret i fællesskab af Wellcome Trust og Royal Society (bevilling 208812/Z/17/Z til S. F.) og af National Institute for Health Research Health Protection Research Unit in Immunisation, London School of Hygiene and Tropical Medicine (til K. A.).

Potentielle interessekonflikter. Begge forfattere: Ingen rapporterede konflikter. Begge forfattere har indsendt ICMJE-formularen til oplysning om potentielle interessekonflikter. Konflikter, som redaktørerne anser for relevante for indholdet af manuskriptet, er blevet oplyst.