Addyi

Bivirkninger

Følgende bivirkninger er beskrevet mere detaljeret i andre afsnit af mærkningen:

• Hypotension og synkope
• CNS-depression

Erfaringer fra kliniske forsøg

Da kliniske forsøg udføres under meget varierende forhold, kan bivirkningsfrekvenser observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel ikke direkte sammenlignes med frekvenser i kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler måske ikke de frekvenser, der observeres i praksis.

Den godkendte 100 mg ADDYI-dosis ved sengetid blev administreret til 2.997 præmenopausale kvinder med erhvervet, generaliseret HSDD i kliniske forsøg, hvoraf 1672 modtog behandling i mindst 6 måneder, 850 modtog behandling i mindst 12 måneder, og 88 modtog behandling i mindst 18 måneder .

Data fra fem 24-ugers, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg hos præmenopausale kvinder med HSDD

Dataene, der præsenteres nedenfor, stammer fra fem 24-ugers randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg hos præmenopausale kvinder med erhvervet, generaliseret HSDD. I disse fem forsøg blev hyppigheden og mængden af alkoholforbrug ikke registreret. Tre af disse forsøg (undersøgelse 1 til 3) gav også data om virkningen . Et af disse forsøg (undersøgelse 5) evaluerede ikke dosis på 100 mg ved sengetid.

I fire forsøg blev 100 mg ADDYI ved sengetid administreret til 1543 præmenopausale kvinder med HSDD, hvoraf 1060 gennemførte 24 ugers behandling. Den kliniske forsøgspopulation var generelt sund og rask uden signifikante comorbid medicinske tilstande eller samtidig medicinering. Aldersintervallet var 18-56 år med en gennemsnitsalder på 36 år, og 88 % var kaukasiske og 9 % var sorte.

Seriøse bivirkninger blev rapporteret hos henholdsvis 0,9 % og 0,5 % af ADDYI-behandlede patienter og placebo-behandlede patienter.

Bivirkninger, der førte til ophør

Afbrydelsesprocenten på grund af bivirkninger var 13 % blandt patienter, der blev behandlet med 100 mg ADDYI ved sengetid, og 6 % blandt patienter, der blev behandlet med placebo. Tabel 1 viser de mest almindelige bivirkninger, der førte til afbrydelse i fire forsøg med præmenopausale kvinder med HSDD.

Tabel 1. Bivirkninger*, der førte til afbrydelse i randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg hos præmenopausale kvinder med HSDD

De mest almindelige bivirkninger

Tabel 2 opsummerer de mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret i fire forsøg med præmenopausale kvinder med HSDD. Denne tabel viser bivirkninger, der er rapporteret hos mindst 2 % af de patienter, der blev behandlet med ADDYI, og med en højere forekomst end med placebo . Størstedelen af disse bivirkninger begyndte inden for de første 14 dage af behandlingen.

Tabel 2. Almindelige bivirkninger* i randomiserede, dobbeltblindede, Placebokontrollerede forsøg hos præmenopausale kvinder med HSDD

Mindre almindelige bivirkninger

I fire forsøg med præmenopausale kvinder med HSDD behandlet med 100 mg ADDYI ved sengetid var der mindre almindeligebivirkninger (rapporteret hos ≥1%, men <2% af ADDYI-behandlede patienter og med en højere incidens end med

• Angst (ADDYI 1.8%; placebo 1,0%),
• Konstipation (ADDYI 1,6%; placebo 0,4%),
• Bavesmerter (ADDYI 1,5%; placebo 0,9%),
• Metrorrhagi (ADDYI 1,4%; placebo 1,4%),
• Udslæt (ADDYI 1,3%; placebo 0.8%),
• Sedation (ADDYI 1,3%; placebo 0,2%) og
• Vertigo (ADDYI 1%; placebo 0,3%).

Appendicitis

I de fem forsøg med præmenopausale kvinder med HSDD blev der rapporteret om blindtarmsbetændelse i 6/3973 (0.2%)flibanserin-behandlede patienter, mens der ikke blev rapporteret om blindtarmsbetændelse hos de 1905 placebobehandlede patienter.

Accidentel skade

I fem forsøg med præmenopausale kvinder med HSDD blev der rapporteret om accidentel skade hos 42/1543 (2,7%)ADDYI-behandlede patienter og 47/1905 (2,5%) placebobehandlede patienter. Blandt disse 89 patienter, der oplevede skader, rapporterede 9/42 (21 %) ADDYI-behandlede patienter og 3/47 (6 %) placebo-behandlede patienter bivirkninger, der var i overensstemmelse med CNS-depression (f.eks, somnolens, træthed eller sedation) inden for de forudgående 24 timer.

Bivirkninger hos patienter, der rapporterede brug af hormonelle præventionsmidler

I fire forsøg med præmenopausale kvinder med HSDD rapporterede 1466 patienter (43 %) samtidig brug af hormonelle præventionsmidler (HC) ved indskrivning til undersøgelsen. Disse forsøg var ikke prospektivt designet til at vurdere en interaktion mellem ADDYI og HC. ADDYI-behandlede patienter, der rapporterede HC-brug, havde en større forekomst af svimmelhed, somnolens og træthed sammenlignet med ADDYI-behandlede patienter, der ikke rapporterede HC-brug (svimmelhed 9,9 % hos HC-brugere, der ikke brugte HC, 13,4 % hos HC-brugere; somnolens 10,6 % hos HC-brugere, der ikke brugte HC, 12,3 % hos HC-brugere; træthed 7,5 % hos HC-brugere, der ikke brugte HC, 11,4 % hos HC-brugere). Der var ingen meningsfulde forskelle i forekomsten af disse bivirkninger hos placebobehandlede patienter, der rapporterede eller ikke rapporterede HC-brug.

Data fra andre forsøg

Et dødsfald opstod hos en 54-årig postmenopausal kvinde, der blev behandlet med 100 mg ADDYI taget ved sengetid(ADDYI er ikke godkendt til behandling af postmenopausale kvinder med HSDD) . Denne patient havde en historie af hypertension og hyperkolesterolæmi og et baseline alkoholforbrug på 1-3 drikkevarer dagligt. Hun døde af akut alkoholforgiftning 14 dage efter, at hun var begyndt med ADDYI. Alkoholkoncentrationen i blodet ved obduktionen var 0,289 g/dL. I obduktionsrapporten blev der også konstateret koronararteriesygdom. Sammenhængen mellem denne patients død og brugen af ADDYI er ukendt.

Hypotension, synkope og CNS-depression i undersøgelser af raske forsøgspersoner

Hypotension, synkope og CNS-depression ved alkohol

Alkohol og ADDYI-administration på samme tid

Den første undersøgelse af alkoholinteraktion blev udført på 25 raske forsøgspersoner (23 mænd og 2 præmenopausale kvinder). Undersøgelsen udelukkede forsøgspersoner, der drak mindre end fem alkoholholdige drikkevarer om ugen, og forsøgspersoner med en forhistorie af ortostatisk hypotension eller synkope. En enkelt dosis på 100 mg ADDYI blev administreret samtidig med 0,4 g/kg eller 0,8 g/kg alkohol om morgenen; alkoholen blev indtaget over 10 minutter. 4 (17 %) af de 23 forsøgspersoner, der fik 100 mg ADDYI og 0,8 g/kg alkohol samtidig, fik hypotension eller synkope, der krævede terapeutisk indgreb (ammoniaksalte og/eller anbringelse i rygliggende stilling eller Trendelenberg-stilling), hos 4 (17 %) af de 23 forsøgspersoner, der fik 100 mg ADDYI og 0,8 g/kg alkohol samtidig.4 g/kg alkohol (svarende til to 12 ounce dåser øl med et alkoholindhold på 5 %, to 5 ounce glas vin med et alkoholindhold på 12 % eller to 1,5 ounce shots af 80-proof spiritus hos en person på 70 kg). Hos disse fire forsøgspersoner, som alle var mænd, varierede størrelsen af nedsættelsen af det systoliske blodtryk fra 28 til 54 mmHg, og størrelsen af nedsættelsen af det diastoliske blodtryk varierede fra 24 til 46 mmHg. Desuden oplevede 6 (25 %) af de 24 forsøgspersoner, der samtidig fik 100 mg ADDYI og 0,8 g/kg alkohol (svarende til fire 12 ounce dåser øl med et alkoholindhold på 5 %, fire 5 ounce glas vin med et alkoholindhold på 12 % eller fire 1,5 ounce shots af 80-proof spiritus hos en 70 kg tung person) ortostatisk hypotension, når de stod op fra en siddende stilling. Størrelsen af den systoliske blodtryksreduktion hos disse 6 personer varierede fra 22 til 48 mmHg, og den diastoliske blodtryksreduktion varierede fra 0 til 27 mmHg. En af disse personer krævede terapeutisk indgreb (ammoniaksalte og placering på ryggen med hævet fod af sengen). Der var ingen hændelser, der krævede terapeutisk indgriben, når ADDYI oralcohol blev administreret alene.

I denne undersøgelse blev der rapporteret somnolens hos henholdsvis 67 %, 74 % og 92 % af de forsøgspersoner, der fik ADDYI alene, ADDYI i kombination med 0,4 g/kg alkohol og ADDYI i kombination med 0,8 g/kg alkohol. .

I den anden undersøgelse af alkoholinteraktion modtog 96 raske præmenopausale kvinder en enkelt dosis på 100 mgADDYI samtidig med 0,2 g/kg, 0,4 g/kg eller 0,6 g/kg alkohol (svarende til henholdsvis en, to eller tre alkoholholdige drikkevarer hos en person på 70 kg) om morgenen. Undersøgelsen udelukkede forsøgspersoner med en historie af synkope, ortostatisk hypotension, hypotensive hændelser og svimmelhed samt forsøgspersoner med et systolisk blodtryk i hvile på mindre end 110 mmHg eller diastolisk blodtryk på mindre end 60 mmHg.

I denne undersøgelse oplevede ingen forsøgspersoner synkope eller hypotension, der krævede terapeutisk indgreb. Personer, der allerede var hypotensive (blodtryk under 90/60 mmHg) eller havde symptomer (f.eks. svimmelhed), mens de var i halvliggende stilling, fik dog ikke lov til at stå op til ortostatiske målinger, og personer med blodtryk under 90/40 mmHg, mens de var i halvliggende stilling, fik gentaget blodtrykket, indtil det blev anset for sikkert for dem at skifte stilling. Flere forsøgspersoner havde manglende eller forsinkede ortostatiske målinger (generelt på grund af hypotension eller svimmelhed), når de fik ADDYI og alkohol, sammenlignet med dem, der fik alkohol alene eller ADDYI alene. Dette mønster med manglende eller forsinkede ortostatiske målinger er bekymrende for en risiko for hypotension og synkope, hvis disse forsøgspersoner havde fået lov til at stå op.

I denne undersøgelse blev der rapporteret somnolens hos 81-89 % af de forsøgspersoner, der fik ADDYI sammen med alkohol, sammenlignet med 25-41 % af de forsøgspersoner, der fik alkohol alene, og 84 % af de forsøgspersoner, der fik ADDYI alene. Svimmelhed blev rapporteret hos 27-40% af forsøgspersoner, der fik ADDYI sammen med alkohol, sammenlignet med 6-20% af forsøgspersoner, der fik alkohol alene, og 31% af forsøgspersoner, der fik ADDYI alene. .

Alkoholforbrug i forskellige tidsintervaller før ADDYI-administration

I en tredje undersøgelse af alkoholinteraktion indtog 64 raske præmenopausale kvinder 0,4 g/kg alkohol (svarende til 2 alkoholholdige drikkevarer hos en person på 70 kg) to, fire eller seks timer før de fik ADDYI 100 mg eller placebo om eftermiddagen. Undersøgelsen udelukkede forsøgspersoner med en historie eller tilstedeværelse af ortostatisk hypotension, historie af hypotension, synkope eller svimmelhed. Før de modtog alkohol, havde forsøgspersonerne i ADDYI-armen tagetADDYI i tre dage for at opnå steady state. Synkope opstod hos én forsøgsperson, der fik alkohol alene.

Incidensen af ortostatisk hypotension og hypotension (blodtryk under 90/60 mmHg) ved alle tidspunkter var ens blandt forsøgspersoner, der fik alkohol før ADDYI, forsøgspersoner, der fik alkohol alene, og forsøgspersoner, der fik ADDYI alene. Tre forsøgspersoner var ikke i stand til at stå op på grund af svimmelhed eller hypotension; to efter alkohol og ADDYI adskilt af 2 og 6 timer og en forsøgsperson, der fik ADDYI alene.

I denne undersøgelse blev der rapporteret somnolens hos 35-53 % af de forsøgspersoner, der fik ADDYI og alkohol, sammenlignet med 5-8 % af de forsøgspersoner, der fik alkohol alene, og 50 % af de forsøgspersoner, der fik ADDYI alene. Svimmelhed blev rapporteret hos 5-13% af de forsøgspersoner, der fik ADDYI og alkohol, sammenlignet med 0-3% af de forsøgspersoner, der fik alkohol alene, og 12% af de forsøgspersoner, der fik ADDYI alene.

Alkoholforbrug om aftenen før ADDYI-administration ved sengetid

I en anden undersøgelse af alkoholinteraktion indtog 24 præmenopausale kvinder 0,4 g/kg alkohol (svarende til 2alkoholiske drikkevarer hos en person på 70 kg) under aftensmåltidet to og en halv til fire timer før indtagelse afADDYI 100 mg ved sengetid. Der var ingen tilfælde af synkope. Ved opstigning den følgende morgen var forekomsten af hypotension 23 % blandt forsøgspersoner, der fik ADDYI efter alkohol, 23 % blandt forsøgspersoner, der fik alkohol alene, og 36 % med ADDYI alene. Der blev ikke rapporteret nogen tilfælde af somnolens eller svimmelhed i denne undersøgelse. Konklusionerne er begrænsede, fordi blodtryk og ortostatiske målinger ikke blev foretaget efter ADDYI-administration før den følgende morgen.

Hypotension og synkope med fluconazol

I en farmakokinetisk lægemiddelinteraktionsundersøgelse af 100 mg ADDYI og 200 mg fluconazol (en moderatCYP3A4-hæmmer, moderat CYP2C9-hæmmer og en stærk CYP2C19-hæmmer) hos raske forsøgspersoner,hypotension eller synkope, der krævede placering på ryggen med benene hævet, forekom hos 3/15 (20 %) forsøgspersoner, der blev behandlet med samtidig ADDYI og fluconazol sammenlignet med ingen sådanne bivirkninger hos forsøgspersoner, der blev behandlet med ADDYI alene eller fluconazol alene. En af disse 3 forsøgspersoner blev uopmærksom med et blodtryk på 64/41 mm Hg og måtte transporteres til hospitalets skadestue, hvor hun fik brug for intravenøs saltvand. På grund af disse bivirkninger blev undersøgelsen afbrudt. I denne undersøgelse øgede den samtidige brug af ADDYI og fluconazol eksponeringen for flibanserin 7 gange .

Synkope med ketoconazol

I en farmakokinetisk lægemiddelinteraktionsundersøgelse af 50 mg flibanserin og 400 mg ketoconazol, en stærkCYP3A4-hæmmer, opstod synkope hos 1/24 (4%) raske forsøgspersoner, der blev behandlet med samtidig flibanserin ogketoconazol, 1/24 (4%), der fik flibanserin alene, og ingen forsøgspersoner, der fik ketoconazol alene. I dette studie øgede den samtidige brug af flibanserin og ketoconazol flibanserin eksponeringen for flibanserin 4,5 gange.

Synkope hos dårlige CYP2C19-metabolisere

I en farmakogenomisk undersøgelse af 100 mg ADDYI hos forsøgspersoner, der var dårlige eller omfattende CYP2C19-metabolisere, opstod synkope hos 1/9 (11 %) forsøgspersoner, der var CYP2C19 dårlige metabolisere (denne forsøgsperson havde en 3.2 gange højere flibanserin eksponering sammenlignet med CYP2C19 extensive metabolisatorer) sammenlignet med ingen sådanne bivirkninger hos forsøgspersoner, der var CYP2C19 extensive metabolisatorer.

Læs hele FDA’s indlægsseddel for Addyi (Flibanserin tabletter, til oral anvendelse)