Adalimumab

af Ghazala D. O’Keefe, MD den 08. marts 2021.

Adalimumab (Humira; fremstillet i USA af AbbVie Inc.) er et rekombinant humant IgG1 monoklonalt antistof, der blokerer interaktionen mellem tumornekrosefaktor α (TNF-α) og både dets opløselige og membranbundne receptorer. TNF-α er et proinflammatorisk cytokin og er et vigtigt mellemled i kroppens normale inflammatoriske respons. Det kan imidlertid føre til overdreven inflammation og vævsskader ved høje koncentrationer.

Uveitis henviser til tilstedeværelsen af intraokulær inflammation, der involverer øjets vaskulære kappe (uvea), dvs. iris og ciliærlegeme fortil og choroid bagtil.Tidligere blev kortikosteroider og methotrexat anvendt til behandling af uveitis; nyere biologiske midler som f.eks. adalimumab har imidlertid ændret behandlingen af ikke-infektiøs uveitis. SUN-arbejdsgruppen (Standardization of Uveitis Nomenclature) har foreslået at klassificere uveitis ved hjælp af en anatomisk klassifikation baseret på stedet for inflammation. De skabte også et klassificeringssystem baseret på antallet af celler i det forreste kammer og flare. SUN klassificerede også uveitis baseret på debut (pludselig eller snigende), varighed (begrænset eller vedvarende) og forløb (akut, tilbagevendende eller kronisk).

Rolle af Tumor Necrosis Factor α (TNF-α)

TNF-α er et proinflammatorisk cytokin. Det kan udskilles af både immunceller (oftest makrofager og lymfocytter) og ikke-immune celler. Det er et nøglemolekyle, der er ansvarligt for kroppens normale inflammatoriske respons. Begge former, dvs. den membranbundne og den opløselige TNF-α, er biologisk aktive og kan interagere med en af to receptorer: TNFR1 (p55, CD120a) og TNFR2 (p75, CD120b), hvilket forårsager de forskellige virkninger. Den mest fremtrædende virkning af bindingen til TNF-receptorerne omfatter initiering af en pro-inflammatorisk kaskade gennem hurtig induktion af cytokiner og kan efterfølgende føre til vævsskade og ødelæggelse.

Virkningsmekanisme for Adalimumab

Adalimumab er et rekombinant humant IgG1 monoklonalt antistof, der er specifikt for humant TNF-α. Det har humant afledte variable regioner af den tunge og lette kæde og humane IgG1κ konstante regioner. Det fremstilles i pattedyrceller ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi. Det har en molekylvægt på 148 kDa og består af 1.330 aminosyrer.Det virker overvejende gennem to virkningsmekanismer. For det første binder det specifikt til TNF-α og blokerer dets interaktion med TNF-receptorerne p55 og p75 på celleoverfladen, og for det andet forårsager det lysis af celler med TNF på overfladen i tilstedeværelse af komplement.

Indikationer og anvendelser

Adalimumab blev først godkendt af den amerikanske FDA i 2002 til brug hos patienter med reumatoid arthritis (RA). Andre FDA-godkendte indikationer for adalimumab omfatter behandling af RA, juvenil idiopatisk arthritis (JIA), psoriasisgigt, ankyloserende spondylitis, Crohns sygdom hos voksne og børn, ulcerøs colitis, plaquepsoriasis og hidradenitis suppurativa. Det blev godkendt til behandling af voksne med intermediær, posterior og panuveitis i juni 2016.

Pædiatrisk uveitis

Den mest almindelige årsag til pædiatrisk uveitis er JIA. Den påvirker oftest det forreste kammer, er bilateral og er kronisk i de fleste tilfælde. I 2012 offentliggjorde Simonini et al. en systematisk gennemgang og metaanalyse af anti-TNF-behandling af kronisk uveitis hos børn, herunder fem artikler, der fandt en samlet responsrate på 87 % for forbedring af intraokulær inflammation. Et åbent, prospektivt forsøg med refraktær ikke-infektiøs uveitis hos børn sammenlignede adalimumab og infliximab’s evne til at opretholde remission. Denne undersøgelse viste, at adalimumab havde større sandsynlighed for at opretholde remission sammenlignet med lavdosis infliximab. I en undersøgelse foretaget af National Italian Registry vurderede man sikkerheden og effektiviteten af adalimumab og infliximab hos patienter med refraktær uveitis sekundær til JIA og fandt, at remissionsraten var bedre hos de patienter, der blev behandlet med adalimumab.American Academy of Ophthalmology (AAO) anbefaler brug af methotrexat som førstelinjemiddel efterfulgt af adalimumab som andenbehandlingsmiddel ved JIA-associeret uveitis.

Behçets

Behçets kan påvirke alle dele af uvealvævet. Den forårsager en recidiverende-remitterende form for uveitis. De fleste patienter præsenterer sig med bilateral sygdom, og panuveitis er den mest almindelige manifestation. AAO går stærkt ind for behandling med anti-TNF-behandling med infliximab eller adalimumab som kortikosteroidbesparende midler i første eller anden linje til patienter med oftalmiske manifestationer af Behçets. I en litteraturgennemgang fra 2010 af Arida et al. fandt man, at adalimumab var effektivt hos alle patienter med okulær involvering af Behçets. I et stort multicenter retrospektivt studie offentliggjort i 2015 af Vallet et al. dokumenterede de, at adalimumab var meget effektivt til behandling af svær eller refraktær Behçets.

Sarcoidose

Sarcoidose er en multisystemisk inflammatorisk lidelse, der påvirker øjnene i 10-80% af tilfældene. Uveitis er den mest almindelige okulære manifestation. I et studie af Erckens et al. blev 26 patienter med sarkoidose og refraktær posteriort uveitis behandlet med adalimumab 40 mg SC ugentligt. Forfatterne fandt, at det var meget effektivt.

Spondyloarthropatier

De seronegative spondyloarthropatier er en forskelligartet gruppe af inflammatoriske sygdomme, der påvirker det aksiale skelet. Den hyppigste association ses med psoriasisartritis, inflammatorisk tarmsygdom, reaktiv arthritis og ankyloserende spondylitis. Et multinationalt, åbent klinisk forsøg af Rudwaleit et al. evaluerede adalimumab til behandling af uveitis hos 1.250 patienter med aktiv ankyloserende spondylitis og fandt, at behandlingen nedsatte den samlede flare rate med 51 %. AAO har kraftigt anbefalet, at infliximab eller adalimumab kan anvendes som et kortikosteroidsparende middel til kronisk uveitis som følge af seronegative spondyloarthropatier.

Administration og dosering

Den mest almindeligt anvendte administrationsform er subkutan (SC). Når adalimumab administreres subkutant, begynder absorptionen fra vævet til kredsløbet, hvorefter lægemidlet derefter fordeles til andre vævskompartmenter og binder både opløseligt og cellebundet TNF-α. Intravitreal administration er også blevet evalueret i en pilotundersøgelse. Hamam et al. evaluerede brugen af intravitreal adalimumab til ikke-infektiøs uveitis i en dosis på 1,5 mg givet i uge 0 og 2 og derefter hver 4. uge i i i alt 26 uger med lovende resultater. Doseringen af adalimumab afhænger af indikation og alder. Hos voksne er standarddosis af adalimumab 40 mg subkutant (SC) hver anden uge til RA, psoriasisartrit og ankyloserende spondylitis. Til behandling af JIA hos børn i alderen 2-17 år varierer standarddosis for adalimumab fra 10 mg SC hver anden uge (10 til <15 kg) til 20 mg hver anden uge (15 til <30 kg) og 40 mg hver anden uge (≥30 kg). Til uveitis hos børn under 6 år og unge foreslog Simonini et al, en dosis på 24 mg/m2 hver 2. uge med en maksimal dosis på 40 mg. Vasquez-Cobain et al, har anvendt en ugentlig dosis af adalimumab til pædiatrisk uveitis.

Doseringsformer og styrker

Pen

• Injektion: 40 mg/0,8 ml HUMIRA leveres i en pen til engangsbrug (HUMIRA Pen), der indeholder en 1 ml forfyldt glassprøjte med en fast 27 gauge, ½ tomme nål og et gråt nålecover.
• Injektion: HUMIRA: 40 mg/0,4 ml HUMIRA leveres af en pen til engangsbrug (HUMIRA Pen), der indeholder en 1 ml forfyldt glassprøjte med en fast 29 gauge tynd væg, ½ tomme nål og et sort nålecover.

Påfyldte sprøjter

• Injektion: 40 mg/0,4 ml HUMIRA leveres af en pen til engangsbrug (HUMIRA Pen), der indeholder en 1 ml forfyldt glassprøjte med en fast 29 gauge tynd væg, ½ tomme nål og et sort nålecover: 40 mg/0,8 mL HUMIRA leveres i en engangs 1 mL præ-fyldt glassprøjte til engangsbrug med en fast 27 gauge, ½ tomme nål og et gråt nålecover.
• Injektion: HUMIRA 40 mg/0,4 mL leveres af en 1 mL forfyldt glassprøjte til engangsbrug med en fast 29 gauge tynd væg, ½ tommer nål og et sort nålecover.
• Injektion: HUMIRA 20 mg/0,4 mL leveres af en 1 mL forfyldt glassprøjte til engangsbrug med en fast 27 gauge, ½ tommer nål og et gråt nålecover.
• Injektion: HUMIRA 20 mg/0,4 mL leveres af en 1 mL forfyldt glassprøjte til engangsbrug med en fast 27 gauge, ½ tommer nål og et gråt nålecover.
• Injektion: 10 mg/0,2 mL HUMIRA leveres i en 1 mL præ-fyldt glassprøjte til engangsbrug med en fast 27 gauge, ½ tommer nål og et gråt nålecover.

Single-Use Institutional Use Vial

• Injektion: 40 mg/0,8 ml HUMIRA leveres i en glaskolbe til engangsbrug, kun til institutionel brug.

Seriøse infektioner

• Risikoen for alvorlige infektioner er drastisk forøget hos patienter i behandling med Adalimumab. De alvorlige infektioner omfatter tuberkulose, bakteriel sepsis, invasive svampeinfektioner og infektioner som følge af andre opportunistiske patogener.
• Det har også været forbundet med reaktivering af hepatitis B-reaktivering.

Malignitet

• Adalimumab øger risikoen for maligniteter som lymfom og leukæmi.
• Efter markedsføringen er der rapporteret tilfælde af hepatosplenisk T-celle lymfom (HSTCL), en sjælden type T-celle lymfom, hos patienter, der er behandlet med TNF-blokkere.

Hypersensitivitetsreaktioner

• Der er rapporteret om anafylaksi og angioneurotisk ødem.

1. Dunn JP. Uveitis. Prim Care. 2015;42(3):305-323.
2. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT; Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group. Standardisering af uveitis-nomenklatur til rapportering af kliniske data. Resultater af den første internationale workshop. Am J Ophthalmol. 2005;140:509-516.
3. 3.0 3.1 Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther. 2008;117:244-79.
4. Feldmann M. Udvikling af anti-TNF-behandling af reumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 2002;2:364-71.
5. 5.0 5.1 5.1 5.2 NestorovI. Klinisk farmakokinetik af TNF-antagonister: hvordan adskiller de sig fra hinanden? Semin Arthritis Rheum. 2005;34(5 Suppl 1):12-18.
6. Rabinovich CE. Anvendelse af tumornekrosefaktorinhibitorer ved uveitis. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:482-6.
7. Heinz C, Mingels A, Goebel C, Fuchsluger T, Heiligenhaus A. Kronisk uveitis hos børn med og uden juvenil idiopatisk arthritis: forskelle i patientkarakteristika og klinisk forløb. J Rheumatol. 2008; 35:1403-7
8. 8.0 8.1 8.2 Simonini G, Taddio A, Cattalini M, et al. Forebyggelse af flare recidiv i barndom-refraktær kronisk uveitis: en åben sammenlignende undersøgelse af adalimumab versus infliximab. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:612-8.
9. Zannin ME, Birolo C, Gerloni VM, et al. Sikkerhed og effekt af infliximab og adalimumab til behandling af refraktær uveitis ved juvenil idiopatisk arthritis: 1-års opfølgningsdata fra det italienske register. J Rheumatol. 2013;40(74–.
10. 10.0 10.1 10.1 10.2 Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. Ekspertpanelets anbefalinger for anvendelse af biologiske midler mod tumornekrosefaktor til patienter med øjenbetændelse. Ophthalmology. 2014;121:785-796.e3.
11. Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin Altunbas H, Urgancioglu M. Uveitis in Behcet disease: an analysis of 880 patients. Am J Ophthalmol. 2004;138:373-80.
12. Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Anti-TNF-midler til Behcet’s sygdom: analyse af offentliggjorte data om 369 patienter. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:61-70.
13. Vallet H, Riviere S, Sanna A, et al. Efficacy of anti-TNF alpha in severe and/or refractory Behcet’s disease: multicenter study of 124 patients. J Autoimmun. 2015;62:67-74.
14. Riancho-Zarrabeitia L, Calvo-Rio V, Blanco R, et al. Anti-TNF-alpha-terapi i refraktær uveitis associeret med sarkoidose: multicenterundersøgelse af 17 patienter. Semin Arthritis Rheum. 2015;45:361-8.
15. Bodaghi B, Touitou V, Fardeau C, Chapelon C, LeHoang P. Ocular sarcoidosis. Presse Med. 2012;41(6 Pt 2):e349-e354.
16. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab med succes hos sarkoidosepatienter med refraktær kronisk ikke-infektiøs uveitis. Graefes Arch Clin Exp Exp Ophthalmol. 2012;250:713-20.
17. Zeboulon N, Dougados M, Gossec L. Prævalens og karakteristika af uveitis i spondyloarthropatier: en systematisk litteraturgennemgang. Ann Rheum Dis. 2008;67:955-9.
18. Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P, et al. Adalimumab reducerer effektivt hyppigheden af anterior uveitis flares hos patienter med aktiv ankyloserende spondylitis: resultater af en prospektiv, åben undersøgelse. Ann Rheum Dis. 2009;68:696-701.
19. Nestorov I. Klinisk farmakokinetik af tumornekrosefaktorantagonister. J Rheumatol Suppl. 2005;74:13-8.
20. Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, et al. Intravitreal adalimumab ved aktiv ikke-infektiøs uveitis: en pilotundersøgelse. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24:319-26.
21. 21,0 21,1 21,1 21,2 21,2 21,3 21,4 21,4 21,5 21,5 21,6 21,6 21,7 21,8 21,9 Humira® (adalimumab) . Illinois: AbbVie, Inc; 2016.
22. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Adalimumab-behandling af uveitis hos børn. J Pediatr. 2006;149:572-5.