5-HT3-receptorantagonister til behandling af kvalme/opkastning

Indledning

I 1957 opdagede J. H. Gaddum og Zuleika P. Picarelli på University of Edinburgh to serotoninreceptorsubtyper, M- og D-receptorerne. Funktionen af M- og D-receptorerne kunne blokeres af henholdsvis morfin og dibenzylin. Selv om Gaddum og Picarelli måske ikke vidste det på det tidspunkt, var dette begyndelsen til opdagelsen af 5-HT3-receptorantagonisterne eller serotoninantagonisterne. 5-HT3-receptoren blev senere fundet at svare til M-receptoren. I 1970’erne beviste John Fozard, at metoclopramid og kokain var svage antagonister på5-HT3-receptoren. Fozard og Maurice Gittos syntetiserede i sidste ende den første virkelig potente og selektive 5-HT3-receptorantagonist (5-HT3RA), ondansetron. I begyndelsen af 1990’erne blev de første selektive 5HT3-receptorantagonister udviklet, ondansetron og granisetron. Tropisetron ogdolasetron blev udviklet i henholdsvis 1994 og 1997 efterfulgt af den nyere anden generation af 5-HT3-receptorantagonist, palonosetron, i 2003. Figur 1 viser en tidslinje for de FDA-godkendte 5-HTRA’er (figur 1).

Figur 1 Tidslinje for 5-HT3-receptorantagonister (5-HT3RA’er)

Udviklingen af de selektive 5HT3-receptorantagonister forbedrede behandlingen af kvalme og opkastning dramatisk. De selektive 5HT3-receptorantagonister er hjørnestenen i antiemetisk terapi til patienter, der modtager kemoterapimidler med moderat til højt antiemetisk potentiale.

Serotonin, 5-HT, findes i hele tarmen og det centrale nervesystem. I tarmen findes 5-HT i slimhindernes enterochromaffinceller, som er de sensoriske transducere, der frigiver 5-HT for at aktivere intrinsiske (via5-HT4- og 5HT1P-receptorer) og extrinsiske (via 5HT3-receptorer) primære afferente nerver.

Omkring 80 % af kroppens samlede serotonin findes i GI-kanalen, mens resten er fordelt mellem blodpladerne, som ivrigt optager frit serotonin, og det centrale nervesystem. 95 % af GI 5-HT findes i granulerne i de enteroendokrine celler (EC’er)sekretorisk placeret hovedsageligt i bunden af krypterne (1).

Faktorer, der kan føre til 5-HT eksocytose, omfatter:mekaniske stimuli såsom luminal tryk eller slimhindeblødning, bakterielle toksiner (f.eks, koleratoksin) og cytotoksiske lægemidler, som uspecifikt skader cellerne (f.eks. cisplatinum) (2).

Der er også klassisk receptormedieret stimulering viaβ-adrenerge, purinerge A2A/B- og muskarinreceptorer sammen med hæmmende α2-adrenerge, histamin type 3-receptorer og purinerge A1-receptorer. Disse virker sandsynligvis gennem modulering af intracellulær Ca++, hvor en stigning er forbundet med 5-HT-frigivelse (1).

Serotonin kan stimulere 5-HT3-receptorer med deraf følgende hæmning af mavesekretionerne og stimulering af ioner fra migrerende motoriske komplekser (MMC’er) (3) (med forøgelse af tarmsekretionerne og dermed fremskyndelse af tyndtarmtransit) (4).De stimulerer også antrale sammentrækninger og vagale afferenter, der fremkalder kvalme (3).

5-HT3-antagonister hæmmer splanchnisk afferent nerverespons på smertefuld distension og hæmmer vagale responser på kemoterapiinduceret 5-HT-frigivelse. De hæmmer også udledning af sekreto-motoriske nerver, som virker via VIP, og NO (1).

Det er kendt, at visse kemoterapimidler frigiver store mængder serotonin fra enterokromaffincellerne i tarmen. Serotonin virker på 5-HT3-receptorer i tarmen og hjernestammen. De vagale afferente nerver, solitarytractus nucleus (STN) og area postrema (kemoreceptortriggerzonen) er kritiske steder, hvor der findes 5-HT3-receptorer. Når patienterne får kemoterapimidler, frigøres serotonin af enterokromaffincellerne i tyndtarmen, hvilket stimulerer de vagale afferente nerver (via 5-HT3-receptorerne), og denne virkning udløser opkastningsrefleksen. 5-HT3-receptorantagonisterne undertrykker kvalme og opkastning ved at hæmme serotonin i at binde sig til 5-HT3-receptorerne. Den højeste koncentration af 5-HT3-receptorer findes i det centrale nervesystems solitære tractus nucleus (STN) og den kemoreceptorudløsende zone (CTZ). Det antages, at 5-HT3-receptorantagonisterne undertrykker kvalme og opkastning på STN- og CTZ-stederne.5-HT3-receptorantagonisterne forhindrer serotonin i at aktivere og sensibilisere de vagale afferente nerver, som forårsager kvalme og opkastninger.

5-HT3-receptorer

Alle 5-HT-receptorer er G-receptorproteinkobledereceptorer med undtagelse af 5-HT3-receptoren, der tilhører Cys-loop-superfamilien af ligand-gated ionkanaler (5).Den aktiverende indadgående strøm er kation-selektiv, som stort set er med natrium- og kaliumioner (5).Den aktiverende indadgående strøm er kation-selektiv, som stort set er med natrium- og kaliumioner (5). 5-HT3-receptoren består af fem underenheder (kodet af generne HTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3a, HTR3D og/eller HTR3E), der er anbragt omkring en central ionledende pore. En funktionelkanal kan bestå af enten fem identiske 5-HT3A-underenheder (homopentamerisk) eller en blanding af 5-HT3A og en af de fire andre receptorunderenheder (5-HT3B, 5-HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E) (heteropentamerisk) (6) (6).

Granisetron, ondansetron og palonosetron har meget forskellig receptorspecificitet. Palonosetron er en meget selektiv, kompetitiv antagonist med høj affinitet for5-HT3A-receptoren, mens granisetron er meget specifik for alle undertyper af 5-HT3-receptorer, men har ringe eller ingen affinitet for 5-HT1-, 5-HT2- og 5-HT4-receptorer. Ondansetron binder også til 5-HT1B-, 5-HT1C-, α1-adrenerge- og muopioidreceptorer (tabel 1). Den kliniske relevans af disse fund er ikke klar (7).

Tabel 1 5-HT3-receptorantagonister
Fuldstændig tabel

5-HT3-receptoramtagonister

De kemiske strukturer af første generation af 5-HT3-receptoramtagonister er blevet kategoriseret i tre hovedklasser (7): (I) carbazolderivater (ondansetron), (II) indazoler (granisetron) og (III) indoler (dolasetron).Palonosetron er en meget selektiv 5-HT3-receptorantagonist af anden generation, der har to stereogene centre og kan eksistere som fire steroisomerer (8). Palonosetron har en længere halveringstid (40 timer) og større receptorbindingsaffinitet (>30 gange) end første generation af 5-HT3RA’er.

Den anden generation af palonosetron har en meget længere halveringstid end første generation af 5-HT3-antagonister og en større end 30 gange 5-HT3-receptorbindingsaffinitet. Selv om alle 5-HT3-antagonisterne har mange af de samme virkningsmekanismer, har de forskellige kemiske strukturer, bindingsaffiniteter, dosisrespons og virkningsvarighed. De metaboliseres forskelligt, da forskellige komponenter af cytokrom P450-systemet er dominerende i metabolismen af antagonisterne.

Der er en sammenhæng mellem antallet af aktive CYP 2D6-alleler og antallet af opkastningsepisoder, som en patient kan have, dvs. jo flere aktive alleler en patient har, jo større er sandsynligheden for, at de ikke reagerer på antiemetika og omvendt.

5-HT3-receptorantagonister anvendes ofte sammen med glukokortikoidsteroider, såsom dexamethason, i forbindelse med kemoterapiinduceret kvalme og opkastninger. Nogle undersøgelser taler for intravenøst administrerede 5-HT3-antagonister, mens andre taler for oral administration. Samtidig anvendelse af aprepitant, en NK1-receptorantagonist, øger 5-HT3-antagonistens effektivitet betydeligt ved akut eller forsinket kemoterapiinduceret kvalme og opkastninger.

I en undersøgelse, som var en metaanalyse af randomiserede kontrolforsøg, der sammenlignede 5-HT3-receptorantagonister og ikke-5-HT3-antagonister hos brystopererede patienter efter en brystoperation, blev 5-HT3-antagonisterne fundet overlegne i forhold til placebo eller aktive kontroller i forebyggelsen af kvalme og opkastninger efter en operation (9). 5-HT3-antagonister var også bedre end placebo til forebyggelse af kvalme alene og var effektive til at reducere postoperativ opkastning og brugen af rescueantiemetika. 5-HT3-antagonister forårsagede ikke en signifikanthøjere forekomst af bivirkninger sammenlignet med placebo.

Flere undersøgelser, der sammenlignede ganisetron alene versus en kombination med dexamethason eller droperidol, viste, at kombinationen viste større effektivitet end ganisetron alene i forbindelse med postoperativ kvalme og opkastninger (10-12). I mangel af store randomiserede forsøg har intet enkelt middel imidlertid udviklet sig som standardbehandling til forebyggelse af postoperativ kvalme og opkastning hos brystopererede kvinder (9).

5-HT3RA-midler

Den intravenøse administration af 5-HT3-receptorantagonister efterfølges af en hurtig distribution i kroppen. Dolasetron elimineres hurtigt (t1/2β <10 min)og metaboliseres til den aktive form, hydrodolasetron.Et allestedsnærværende enzym, carbonylreduktase, medierer reduktionen af dolasetron til hydrodolasetron (13).Hydrodolasetron er 70% bundet til plasmaprotein og har en t1/2β på ca. 7 h. Det metaboliseres overvejende af cytokrom P450 (CYP) CYP2D6 i leveren. Halvtreds procent af en administreret intravenøs dosis afdolasetron udskilles uændret i urinen (13,14).

Den anbefalede dosis for voksne til oral Granisetron(Kytril) er 2 mg en gang dagligt eller 1 mg to gange dagligt iemetogen kemoterapi og strålebehandling. I ordningen 2 mg en gang dagligt gives 21 mg tabletter eller 10 ml granisetron oralsolution (2 teskefulde, svarende til 2 mg) 1 time før kemoterapi. Ved 1 mg to gange dagligt gives den første 1-mg tablet eller 1 teskefuld (5 mL) granisetronoral opløsning 1 time før kemoterapi og den anden tablet eller anden teskefuld (5 mL) oral opløsning 12 timer efter den første (15). Som medondansetron er der rapporteret QT-forlængelse med Granisetron (15). Midler som ondansetron ogdolasetron, der blokerer natriumkanaler, kan give QRSudvidelse, og blokering af kaliumkanaler kan føre til QT-forlængelse. Ondansetron og dolasetron kan forlænge QT-intervallerne med op til ca. 5 % (16). Yavas og kolleger gennemførte en prospektiv undersøgelse i et forsøg på at bestemme de akutte virkninger af palonosetron på elektrokardiografiske (EKG) parametre hos kræftpatienter (17). Selv om median QTmin-værdien var højere efter palonosetron-administration end før palonosetron-administration, var forskellen ikke statistisk signifikant (P=0,6) (17) (17).

Så hvis klinikere var bekymrede over at iværksætte et5-HT3RA hos en patient med allerede eksisterende hjerteproblemer, et QT-interval nær den øvre grænse for normalen og risiko for arytmogenisk potentiale, så kan palonosetron være det foretrukne 5-HT3RA kombineret med forsigtig dosering, tæt og hyppig klinisk opfølgning og hyppig elektrokardiografisk overvågning.

Granisetron metaboliseres af leveren gennem N-demethylering, oxidation af aromatisk ring efterfulgt af konjugering (18). Eliminationshalveringstiden for granisetron er mellem 5 og 8 h. I modsætning til de andre 5-HT3-receptorantagonister er granisetrons vigtigste metaboliseringsvej medieret af P450 CYP3A isoenzymet (14). Clearance er overvejende ved hepatisk metabolisme. Hos normalvolontører elimineres 11 % af den orale dosis uændret i urinen, 48 % som metabolitter i urinen og 38 % som metabolitter i fæces i løbet af 48 timer (15).

Ondansetron har en kort t1/2β på ca. 3 til 5 timer (19).Halvfjerds til seksoghalvfjerds procent af ondansetron er proteinbundet. Det metaboliseres i vid udstrækning via CYP3A4 i leveren ved hydroxylering af indolringen efterfulgt af byglucuronid- eller sulfatkonjugering (14,19).

Palonosetron har den længste eliminationshalveringstid på 40 h (tabel 1) (20). Det er 62 % bundet til plasmaproteiner (21). Leveren metaboliserer ca. 50 % af palonosetron. De to primære metabolitter, N-oxid-palonosetron og 6-(S)-hydroxypalonosetron, er i det væsentlige inaktive (14,21).

5-HT3RA-midler, der ikke er tilgængelige i USA, omfatterdetropisetron, ramosetron og for irritabel tarmsygdom, hvor diarré er det dominerende symptom—cilansetron og ogsåetron (alosetron blev trukket tilbage fra U.USA’s marked i 2000 på grund af bivirkninger) og er kun tilgængeligt gennem et restriktivt REMS-program (Risk Evaluation and Mitigation Strategies) for patienter, der opfylder visse krav.

Det er tænkeligt, at samtidig indgift af 5-HTRA’er ad flere veje kan være gavnligt under visse omstændigheder. Ryu og kolleger gennemførte en prospektiv, randomiseret, dobbeltblind undersøgelse for at sammenligne effektiviteten og tolerabiliteten af intravenøs, oral og kombinationen af oral og intravenøs ramosetron til profylakse af PONV hos patienter, der gennemgik laparoskopisk cholecystectomi (22).Patienter, der var planlagt til laparoskopisk cholecystectomi, blev dobbelt tilfældigt allokeret til 1 af 3 grupper. Patienterne blev tilfældigt fordelt til at modtage enten 0,3 mg intravenøs ramosetron (gruppe A), 0,1 mg oral ramosetron (gruppe B) eller kombinationen af 0,1 mg oral ramosetron og 0,3 mg intravenøs ramosetron (gruppe C). Alle patienter fik standardiseret balanceret anæstesi med desfluran og mifentanil. Postoperativ kvalme, opkastning, opkast, smerter og bivirkninger blev vurderet 0 til 2, 2 til 24 og 24 til 48 timer efter operationen. De fandt, at kombinationen af 0,1 mg oral og 0,3 mg intravenøs ramosetron var mere effektiv end enten 0,3 mg intravenøs ramosetron eller 0,1 mg oral ramosetron alene til profylakse af kvalme og opkastning efter laparoskopisk cholecystectomi i de første 24 timer efter operationen (22).

Non-5-HT3RA-midler kan også have antagonisteffekter på 5-HT3-receptoren. Metoclopramid har nogle svage antagonistiske virkninger på 5-HT3R. Mirtazapin og olanzapin har betydelige 5-HT3RA-egenskaber.Galanolacton, et diterpenoid, der findes i ingefær, er en 5-HT3A-receptor og menes at være i det mindste delvist ansvarlig for ingefærs antiemetiske mekanismer (23).

Genetisk polymorfisme i cytokrom P450monooxygenasesystemet, lægemiddeludstrømningstransporteren adenosinetriphosphat-binding cassette subfamily B member 1 og 5-hydroxytryptamin type 3-receptorunderenheder medforskelle i 5-HT3RA’er, der interagerer med forskellige 5-HT3receptorsubtyper, bidrager også til den interindividuelle variation i responsen på forskellige 5-hydroxytryptamin type 3-receptorantagonister (14).

Kaiser et al. viste, at patienter, der var ultrarapide metabolisatorer, oplevede flere opkastninger sammenlignet med patienter med ekstensive eller dårlige metabolisatorer, når de fik ondansetron og tropisetron til behandling af kemoterapiinduceret kvalme og opkastninger (24). Denne forskel var forudsigeligt mere udtalt for tropisetron end for ondansetron, fordi tropisetron primært var afhængig af CYP2D6-isoenzymet til metabolisme (14).

Den adenosin-trifosfatbindende kassette-binding kassette subfamilyB member 1 (ABCB1) lægemiddeltransportør (også kendt somP-glycoprotein eller MDR-1) er en transmembranudstrømningspumpe i mange væv, herunder blod-hjernebarrieren (25).Patienter, der var homozygote for ABCB1 3435Tallelen, reagerede bedre på antiemetisk behandling sammenlignet med personer, der var heterozygote eller homozygote for ABCB1 3435C-allelen. Denne forskel var statistisk signifikant i den granisetronbehandlede gruppe (26).

Summary

Syge og opkastning er blandt de mest belastende symptomer for mange patienter. Serotonin kan bidrage til kvalme og opkastning ved at binde sig til 5-HT3-receptoren, og i de tilstande, hvor dette er en fremherskende faktor, kan 5-HT3-receptorantagonister (5-HT3RA’er) være særligt effektive som antiemetiske agenter.

Anerkendelser

Forfatteren vil gerne takke Pya Seidner for hendes store hjælp ved udarbejdelsen af dette manuskript.Offentliggørelse: Forfatterne har ingen offentliggørelse og har ikke publiceret eller indsendt dette manuskript andetsteds.

1. Spiller R. Serotonergic modulating drugs for functionalgastrointestinal diseases. Br J Clin Pharmacol2002;54:11-20.
2. Schwörer H, Rack?K, Kilbinger H. Cisplatin øger frigivelsen af 5-hydroxytryptamin (5-HT) fra den isolerede, vaskulært perfunderede tyndtarm hos marsvinet: inddragelse af 5-HT3-receptorer. Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 1991;344:143-9.
3. Coleman NS, Wright J, Parker M, et al. MKC-733, en selektiv 5-HT3 receptor agonist stimulerer fastende humanantral motilitet. Gastroenterology 2001;120:A460-1.
4. Coleman NS, Marciani L, Blackshaw PE, et al. MKC-733, en selektiv 5-HT3-receptoragonist stimulerer tyndtarmtransit og slapper af i mavesækken hos mennesker.Gastroenterology 2001;120:A71.
5. Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, et al. 5-HT3receptor-the relationship between structure and function.Neuropharmacology 2009;56:273-84.
6. Gan TJ. Selektive serotonin 5-HT3-receptorantagonister til postoperativ kvalme og opkastninger: Er de alle ens? CNS Drugs 2005;19;19:225-38.
7. Ho KY, Gan TJ. Farmakologi, farmakogenetik og klinisk effekt af 5-hydroxytryptamin type 3-receptorantagonister til behandling af postoperativ kvalme og opkastninger. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
8. Tian K, Chen H, Tang J, et al. Enantioseparation af palonosetronhydrochlorid ved mikellær elektrokinetisk kromatografi med natriumcholat som chiral selektor. JChromatogr A 2006;1132:333-6.
9. Singhal AK, Kannan S, Gota VS. 5HT3-antagonister til profylakse af postoperativ kvalme og opkastning i forbindelse med brystkirurgi: en meta-analyse. J Postgrad Med 2012;58;58:23-31.
10. Dua N, Bhatnagar S, Mishra S, et al. Granisetron ogondansetron til forebyggelse af kvalme og opkastning hos patienter, der gennemgår modificeret radikal mastektomi. AnaesthIntensive Care 2004;32:761-4.
11. Gan TJ, Jiao KR, Zenn M, et al. A randomized controlledcomparison of electro-acupoint stimulation or ondansetronversus placebo for the prevention of postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg 2004;99:1070-5, indholdsfortegnelse.
12. Reihnér E, Grunditz R, Giesecke K, et al. Postoperativ kvalme og opkastninger efter brystkirurgi: effektivitet af profylaktisk ondansetron og droperidol i en randomiseret placebokontrolleret undersøgelse. Eur J Anaesthesiol2000;17:197-203.
13. Anzemet (dolasetron mesylate) injection (prescribinginformation). Kansas City, MO: Aventis PharmaceuticalsInc, 2005.
14. Ho KY, Gan TJ. Farmakologi, farmakogenetik og klinisk effekt af 5-hydroxytryptamin type 3-receptorantagonister til behandling af postoperativ kvalme og opkastninger. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
15. Hsu ES. En gennemgang af granisetron, 5-hydroxytryptamin3receptorantagonister og andre antiemetika. Am J Ther2010;17:476-86.
16. Boike SC, Ilson B, Zariffa N, et al. Kardiovaskulære virkninger af i.v. granisetron ved to administrationshastigheder og afondansetron hos raske voksne. Am J Health Syst Pharm1997;54:1172-6.
17. Yavas C, Dogan U, Yavas G, et al. Akut virkning af palonosetron på elektrokardiografiske parametre hos kræftpatienter: en prospektiv undersøgelse. Support Care Cancer2012;20:2343-7.
18. Kytril (granisetronhydrochlorid) injektion (ordinationsinformation). Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals, 2006.
19. Zofran (ondansetronhydrochlorid) injektion forfra blandet (receptpligtig information). Research Triangle Park, NC:GlaxoSmithKline, 2006.
20. Aloxi (palonosetronhydrochlorid) injektion (information om receptpligtig medicin). Lugano, Schweiz: Helsinn HealthcareSA, 2006.
21. Siddiqui MA, Scott LJ. Palonosetron. Drugs2004;64:1125-32.
22. Ryu JH, Jeon YT, Hwang JW, et al. Intravenøs, oral og kombinationen af intravenøs og oral ramosetron til forebyggelse af kvalme og opkastninger efter laparoskopisk cholecystectomi: et randomiseret, dobbeltblindet, kontrolleret forsøg. Clin Ther 2011;33;33:1162-72.
23. Huang QR, Iwamoto M, Aoki S, et al. Anti-5-hydroxytryptamin3 effekt af galanolacton, diterpenoid isoleret fra ingefær. Chem Pharm Bull (Tokyo)1991;39:397-9.
24. Kaiser R, Sezer O, Papies A, et al. Patienttilpasset antiemetisk behandling med 5-hydroxytryptamin type 3-receptorantagonister i henhold til cytochrom P-450 2D6genotyper. J Clin Oncol 2002;20:2805-11.
25. Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Polymorphisms inhuman MDR1 (P-glycoprotein): recent advances andclinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2004;75:13-33.

Babaoglu MO, Bayar B, Aynacioglu AS, et al. Associationof the ABCB1 3435C>T polymorphism with antiemeticefficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 antagonists. ClinPharmacol Ther 2005;78:619-26.