2.1. Glutamat-glutamincyklus

Og selv om astrocyt-glutaminsynthetase har evnen til at fjerne ammoniak, er dette ikke den vigtigste funktion for dette enzym i hjernen. Det spiller en nøglerolle i glutamat-glutamincyklus (som også kaldes “glutamin-glutamat/GABA-cyklus”, da GABA produceres ved decarboxylering af glutamat). Glutamat, den hyppigst forekommende excitatoriske neurotransmitter i den menneskelige hjerne, skal fjernes hurtigt fra den synaptiske kløft ved hjælp af denne cyklus, når den frigives fra præ-synapsen efter stimulering, for at forhindre postsynaptisk overeksponering, som kan føre til celledød. I et første trin optages glutamat hurtigt af astrocytterne via excitatoriske aminosyretransportører (EAAT) 1-3. EAAT’er er natriumafhængige og er således afhængige af en samtransport af glutamat og natrium. Med andre ord er natriumgradienten drivkraften i denne transport og skal løbende regenereres af energiafhængig Na+/K+-ATPase. I astrocytterne omdannes 1 mol glutamat til 1 mol glutamin ved hjælp af 1 mol ATP og 1 mol ammoniak. Glutamin transporteres derefter tilbage til neuronerne via aminosyretransportsystemerne N og L (astrocytter) og system A (neuroner). Systemerne N og A er også natriumafhængige og er således også afhængige af, at Na+/K+-ATPase fungerer korrekt. I præsynaptiske neuroner frigøres ammoniak fra glutamin ved hjælp af fosfataktiveret glutaminase. Glutamat lagres derefter i synaptiske vesikler og kan frigives igen til den synaptiske kløft. Frigivet ammoniak kan genanvendes af astrocytter og kan bruges til amidering af glutamat af glutaminsyntetase, hvorved der dannes glutamin.

Denne cyklus er den vigtigste mekanisme til kontrol af glutamatergisk neurotransmission i den menneskelige hjerne. Ved hjælp af denne mekanisme kan den stejle gradient mellem den høje intracellulære glutamatkoncentration (op til 12 mmol/L) i neuroner og den lave glutamatkoncentration i den synaptiske kløft (1-3 µmol/L) opretholdes. Desuden er denne cyklus vigtig for neuronernes energimetabolisme. Glutamat (og GABA) syntetiseres de novo i de glutamatergiske neuroner ved hjælp af 2-oxoglutarat, hvilket medfører et konstant afløb af mellemprodukter fra tricarboxylsyrecyklusen. Dette er en kataplerotisk mekanisme (katapleroisme = reaktioner, der anvender intermediater fra TCA-cyklus og dermed begrænser strømmen gennem TCA-cyklus), som vil medføre energiforringelse og endog celledød, hvis den ikke kompenseres. Neuroner er metabolisk handicappede, idet de har en lav pyruvatcarboxylaseaktivitet. Pyruvatcarboxylase danner oxaloacetat fra pyruvat efter den glykolytiske nedbrydning af glukose. Dette er den vigtigste anaplerotiske mekanisme (anapleroisme = reaktioner, der danner TCA-cyklusintermediater). Da neuroner imidlertid har en lav pyruvatcarboxylaseaktivitet, er de ikke i stand til helt at genoprette det tab af 2-oxoglutarat, der er forårsaget af glutamat de novo-syntese. Derfor bør glutamat-glutamincyklusen ses som en vigtig bioenergetisk og metabolisk kobling mellem astrocytter og neuroner, som muliggør en tovejsoverførsel af kulstof- og kvælstofenheder mellem disse celler.