1

En ny undersøgelse ledet af forskere fra University of Pennsylvania – som er den hidtil største undersøgelse af persistens af laktase i geografisk forskellige afrikanske befolkningsgrupper – har undersøgt den genetiske oprindelse af denne egenskab og støtter tanken om, at evnen til at fordøje mælk har været en stærk selektiv kraft i en række afrikanske befolkningsgrupper, der opdrættede kvæg og spiste dyrenes friske mælk.

Forskningen blev ledet af Alessia Ranciaro, der er postdoc på Penns afdeling for genetik på Perelman School of Medicine, og Sarah Tishkoff, der er professor i Penn Integrates Knowledge med ansættelser på Penn Medicine’s afdeling for genetik og Penn Arts and Sciences’ afdeling for biologi.

Papiret vil blive offentliggjort den 13. marts i American Journal of Human Genetics.

Herfor havde tidligere forskning vist, at nordeuropæere og personer med nordeuropæisk afstamning samt befolkninger fra Afrika, Den Arabiske Halvø og Centralasien med tradition for produktion og forbrug af frisk mælk fortsat udtrykker laktaseenzymet op i voksenalderen. Nogle af disse tidligere undersøgelser havde sporet den genetiske oprindelse af dette træk hos europæere til en bestemt mutation, der regulerer udtrykket af det gen, der koder for laktase. Og i 2007 undersøgte en undersøgelse af Tishkoff, Ranciaro og kolleger afrikanske befolkninger og fandt tre yderligere genetiske varianter, der var forbundet med laktaseoverlevelse, som ikke tidligere var blevet identificeret.

“Men disse varianter forklarede ikke helt grunden til, at nogle afrikanere var i stand til at fordøje mælk,” sagde Ranciaro.

For at forsøge at forene disse tilsyneladende uoverensstemmelser mellem genotype, det genetiske grundlag for en egenskab, og fænotype, selve egenskaben, gennemførte Ranciaro sammen med kolleger feltundersøgelser til ofte fjerntliggende områder i Kenya, Tanzania og Sudan for at indsamle blodprøver og udføre en laktosetolerancetest på mennesker med forskellig etnisk baggrund.

“Ideen var, at vi ønskede at udtage prøver fra så mange befolkninger og så forskellige befolkningsgrupper som muligt”, sagde Ranciaro. “Vi inkluderede pastoralister, agropastoralister, landbrugere og jægersamlere, så de fire store subsistensmønstre var alle dækket.”

Penn-forskerne arbejdede med afrikanske samarbejdspartnere og lokale distriktskontorer og stammehøvdinge for at sprede budskabet og rekruttere frivillige til deres undersøgelse.

“Det var en meget udfordrende test at udføre i felten i fjerntliggende områder,” sagde Ranciaro. “Vi var omhyggelige med at sikre, at folk forstod, hvorfor vi lavede denne undersøgelse, og at de skulle forpligte sig til at afsætte den time eller mere, der var nødvendig for at udføre testen.”

Testen afslører, om en person har evnen til at fordøje laktose til glukose og galaktose. Den kræver, at deltagerne faster natten over, får målt deres blodsukker, derefter drikker de en sød drik, der indeholder laktose svarende til en til to liter komælk, og efterfølgende får deres blodsukker testet med faste intervaller.

For at se efter genetiske variationer mellem befolkningernes evne til at fordøje mælk sekventerede holdet tre genomiske regioner, der menes at påvirke aktiviteten af det laktase-kodende LCT-gen hos 819 afrikanere fra 63 forskellige befolkningsgrupper og 154 ikke-afrikanere fra ni forskellige befolkningsgrupper i Europa, Mellemøsten og Central- og Østasien. De undersøgte også resultaterne af laktose-tolerancetesten hos 513 personer fra 50 befolkninger i Østafrika.

Deres sekventerings- og fænotypebestemmelser bekræftede sammenhængen mellem laktaseoverlevelse og tre kendte enkelt-nucleotid-polymorfismer, eller SNP’er, steder, hvor DNA-sekvensen varierer i blot ét “bogstav”. Men de identificerede også to nye SNP’er, der er forbundet med egenskaben, og som er placeret i regioner, der menes at regulere laktase-genekspression.

Deres analyse afslørede stærke beviser for nylig positiv selektion, der påvirker flere varianter, der er forbundet med laktasepersistens i afrikanske befolkninger, sandsynligvis som reaktion på den kulturelle udvikling af pastoralisme. De forskellige geografiske mønstre, hvor disse varianter var til stede, korrelerer i mange tilfælde med historiske menneskelige migrationer, blanding mellem befolkninger samt udbredelsen af kvæg, kameler eller får.

For eksempel fandt de den variant, der er forbundet med laktasepersistens hos europæere, T-13910, i central- og nordafrikanske pastoralistgrupper, hvilket tyder på, at disse grupper historisk set kan have blandet sig med en ikke-afrikansk befolkning. Det anslås, at denne genetiske mutation er 5.000-12.300 år gammel, hvilket falder sammen med oprindelsen af kvægdomesticeringen i Nordafrika og Mellemøsten. Og en variant, G-13915, der findes med høj frekvens på Den Arabiske Halvø og også findes i det nordlige Kenya og det nordlige Sudan, dateres til for ca. 5.000 år siden, omkring den tid, hvor arkæologiske beviser tyder på, at kameler blev domesticeret i regionen.

En anden variant, G-13907, blev identificeret i de nordlige dele af Sudan og Kenya samt i Etiopien. Forskerne spekulerer i, at mutationen kan være opstået i kushitiske befolkninger i Etiopien, som senere er migreret ind i Kenya og Sudan i løbet af de sidste 5.000 år.

De observerede endnu en variant, C-14010, i Tanzania og Kenya samt i det sydlige Afrika. Denne variant menes at være opstået for 3.000 til 7.000 år siden, hvilket er en timing, der stemmer overens med græsningsfolkenes migration fra Nordafrika til Østafrika. Forskernes analyse tyder på, at denne variant har spredt sig for nyere tid siden til det sydlige Afrika, måske først inden for de sidste 1.000 år.

“Vi begynder at tegne et billede af konvergent evolution,” sagde Tishkoff. “Vores resultater viser forskellige mutationer, der opstår forskellige steder, som er under udvælgelse og stiger til høje frekvenser og derefter genindføres ved migration til nye områder og nye befolkninger.”

Selv med de nye varianter, som Penn-holdet identificerede, var der stadig mønstre, som de genetiske data ikke kunne forklare. Nogle grupper, der tilsyneladende var i stand til at fordøje mælk, manglede ethvert genetisk tegn på denne evne. Hadza-folket, hvoraf næsten halvdelen havde karakteren laktasepersistens, er et eksempel.

“Dette rejser den stærke mulighed, at der er andre varianter derude, måske i regioner af genomet, som vi endnu ikke har undersøgt,” sagde Tishkoff.

En anden mulighed er, at almindelige bakterier i tarmen kan give mennesker en hjælpende hånd med at fordøje mælk. Holdet er nu i gang med at undersøge afrikaneres tarmbakterier for at se, om det kan være tilfældet.

Der er yderligere medforfattere på undersøgelsen, herunder Michael C. Campbell, Jibril B. Hirbo og Wen-Ya Ko fra Penn’s Department of Genetics; Alain Froment fra Musée de l’Homme i Paris; Paolo Anagnostou fra Universita’ La Sapienza og Istituto Italiano di Antropologia i Rom; Maritha J. Kotze fra Stellenbosch Universitet i Sydafrika; Muntaser Ibrahim fra Khartoum Universitet; Thomas Nyambo fra Muhimbili University of Health and Allied Sciences i Tanzania; og Sabah A. Omar fra Kenya Medical Research Institute.

Tishkoff vil diskutere dette arbejde og andre undersøgelser af afrikansk genetisk variation på mødet “Evolution of Modern Humans: fra knogler til genomer” den 16.-18. marts.