Zabíjení rakoviny prostřednictvím imunitního systému

Jednou z matoucích charakteristik rakoviny dlouho bylo, že obvykle aktivní hlídka těla proti virům má tendenci nechávat smrtící rakovinné buňky na pokoji, aby hnisaly, mutovaly a šířily se.

Imunitní systém má toto slepé místo záměrně – imunitní systém, který má schopnost napadat sám sebe, vede k autoimunitním onemocněním, takže jako ochranu odstíní vlastní tkáň.

Po desetiletí vědci předpokládali, že rakovina je mimo dosah přirozené obrany těla. Po desetiletích skepse, že imunitní systém lze vycvičit k tomu, aby tyto zhoubné buňky vykořenil a zlikvidoval, však nová generace léků dokazuje opak.

Léčba spočívá v infuzi protilátek, které posilují imunitní systém, aby rozpoznal rakovinné buňky a zaútočil na ně. A co víc, protože imunitní systém má zabudovanou paměť, pokračuje v pronásledování rakovinných buněk, takže odpověď může být dlouhodobější a úplnější.

Vtip je v tom, že tato léčba nefunguje u všech, a vědci zatím nechápou proč. Když však zabere, výsledky jsou obzvláště působivé.

„Ačkoli existuje 30letá historie lidí a institucí, které se snaží vyvinout imunoterapeutické přístupy k rakovině, teprve v posledních 10 letech jsme prorazili a dokázali ovlivnit rakovinu pomocí imunoterapie,“ řekl doktor Jeffrey Bluestone, výkonný vicekancléř a prorektor Kalifornské univerzity v San Francisku.

„Myslím si, že se nacházíme v inflexním bodě imunoterapie,“ dodal. „Bude to revoluční a ovlivní to, jak budeme k rakovině přistupovat v příštích letech.“

Poslední naděje

V rodném městě Grand Junction ve státě Colorado podstoupila v rychlém sledu tři operace, které jí odstranily nádory z hlavy, ale nezabránily jejich návratu a rychlému rozšíření do krku a lymfatických uzlin.

V den, kdy se v červnu téhož roku vrátila z nemocnice domů po třetí operaci, dostal její manžel rozsáhlou mrtvici a o týden později zemřel.

„Bylo to léto z pekla, jako by bylo po všem,“ vzpomíná. „Když manžel zemřel a vrátila se mi rakovina, bylo to, jako by byl konec světa, můj svět skončil. Byla to naprostá zkáza.“

Nebyl to Hollowellové první boj s rakovinou, před 30 lety přežila rakovinu prsu a tlustého střeva. Tentokrát po neúspěšných operacích a rychlém šíření rakoviny usoudila, že ji štěstí opustí.

Lékaři jí navrhli, že její jedinou nadějí by mohlo být zapojení do klinické studie zahrnující nové léky na imunoterapii rakoviny.

Hollowellová se přestěhovala do kalifornského San Rafaelu, aby mohla být se svou dcerou, a byla přijata do studie na UCSF pod vedením doktora Adila Dauda, ředitele klinického výzkumu melanomu v UCSF Helen Diller Comprehensive Cancer Center. V červnu 2013 začala dvakrát týdně dostávat infuzi protilátky, která je zaměřena na imunitní inhibitor zvaný PD-1.

„Během měsíce mohli lékaři vidět rozdíl a nyní jsem bez nádoru,“ řekla. „Pro mě to byl naprostý zázrak.“

Daud řekl, že použití protilátky PD-1 „změnilo pravidla hry pro léčbu melanomu“. Ještě před několika lety se při léčbě imunoterapií zmenšoval nádor asi u 10 procent jeho pacientů, dnes se počet odpovědí zlepšil na 30 až 50 procent. To je ve srovnání s léčbou chemoterapií, která má míru odpovědi 10 procent a může být krátkodobým řešením.

Imunoterapie „není jistá ani nyní, ale pozitivní odpověď se stává mnohem pravděpodobnější díky PD-1,“ řekl Daud. „Doufejme, že se z ní stane stavební kámen, který v příštích letech doplníme a překročíme 50procentní míru odpovědi.“

Pro Hollowellovou by dvakrát měsíčně trvající návštěvy UCSF kvůli léčbě mohly brzy skončit, pokud její PET sken na konci února neprokáže přítomnost nádorů.

„Cítím se opravdu dobře,“ řekla. „Jediné špatné je, že jsem trochu unavená, takže přes den odpočívám, ale dobré je, že žiji.“

Léčba pacienta místo nemoci

„Lidé dlouho nevěřili, že je to možné,“ řekl doktor Lawrence Fong, docent medicíny na UCSF a jeden z vedoucích výzkumníků univerzity v oblasti rozšiřujícího se využití imunoterapie.

„Nyní můžeme léčit rakovinu tak, že léčíme pacienta místo nemoci,“ řekl. „To je největší změna. Můžeme léčit rakovinu, aniž bychom museli podávat chemoterapii nebo ozařovat, abychom rakovinu zničili, nebo provádět chirurgický zákrok, abychom se nádoru zbavili.“

Výzkumníci na UCSF i jinde identifikovali buněčné receptory, jako jsou CTLA-4 a PD-1, které působí jako brzda imunitního systému a omezují jeho reakci.

Při použití protilátek, které tyto blokační receptory inhibují a umožňují tak aktivnější a ostražitější imunitní systém, zaznamenali lékaři vynikající odpovědi u pacientů s metastazujícím melanomem a rakovinou plic, které jsou při běžné léčbě téměř vždy smrtelné. Imunoterapie byla úspěšná také u rakoviny močového měchýře, prostaty, ledvin a kostní dřeně.

„Byla to radikální myšlenka: že tělo již má schopnost porazit rakovinu a že úkolem medicíny je najít způsob, jak tělu umožnit, aby zmobilizovalo léčebnou činnost, které je přirozeně schopno,“ řekl Fong. „Všichni jsme věřili, že by to mohlo fungovat, ale jen málokdo by předpověděl změnu o 180 stupňů, které jsme byli svědky v posledních dvou letech.“

Od té doby, co doktor James Allison během svého působení na Kalifornské univerzitě v Berkeley vyvinul první lék, který prodloužil přežití pacientů s metastazujícím melanomem – protilátku proti CTLA-4 zvanou ipilimumab, která byla schválena americkou vládou. Food and Drug Administration v roce 2011 – jako by se otevřely dveře.

V prosinci získal Allison – nyní vedoucí oddělení imunologie na University of Texas MD Anderson Cancer Center – za svůj průlomový objev jednu z cen Breakthrough Prize in Life Sciences 2014. Doktor Max Krummel, který se podílel na vývoji ipilimumabu v době, kdy byl postgraduálním studentem v Allisonově laboratoři, je nyní profesorem patologie na UCSF.

Léčba je ostatně horkým tématem posledních konferencí o rakovině a všechny špičkové farmaceutické společnosti vyvíjejí imunoterapeutické lékové programy. Časopis Science vyhlásil imunoterapii za největší průlom roku 2013.

Bluestoneova laboratoř UCSF jako první ukázala, že CTLA-4 dokáže vypnout útok T-buněk imunitního systému, když studovala jeho použití při transplantaci orgánů a autoimunitních onemocněních, což byl objev, který pomohl připravit půdu pro aplikaci Allisonova léku na rakovinu.

Upozornil na pokračující roli univerzity v posouvání oboru vpřed, včetně nedávné práce v oblasti buněčné terapie, která využívá kmenové buňky odebrané pacientovi, opravuje genovou mutaci způsobující onemocnění a vrací „genově opravené“ buňky pacientovi k léčbě.

Tato práce je součástí závazku UCSF k precizní medicíně, jejímž cílem je využít množství genomických, klinických a environmentálních dat od pacientů k vývoji účinnějších a dokonce preventivních terapií lidských onemocnění.

„Byla to obrovská změna, která byla transformační,“ řekl Bluestone, „nejen z pohledu pacienta, ale také pro naše chápání vztahu mezi rakovinou a imunitním systémem a způsobu léčby onemocnění.“

Nezodpovězené otázky imunoterapie

Přes všechny úspěchy a přísliby jsou vědci stále bezradní, proč imunoterapie u některých pacientů s rakovinou zabírá, ale u jiných ne.“

„Máme pacienty s imunoterapií, kteří žijí dlouho, a nyní můžeme začít zjišťovat proč,“ dodal. „Právě na to se nyní v laboratoři zaměřujeme.“

V Fongově laboratoři, kde často spolupracuje s doktorem Ericem Smallem, zástupcem ředitele UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, jeho tým studuje aktivitu imunitního systému u pacientů s rakovinou prostaty a snaží se zjistit, v jakých případech se aktivuje imunitní odpověď a zda T-buňky napadají rakovinu a proč.

Jednou z nejslibnějších cest je kombinování imunoterapeutických postupů. Fongova laboratoř nyní pracuje na několika studiích týkajících se imunoterapeutických léků, včetně kombinované studie sipueleucelu-T a ipilimumabu, která má pokračovat v příštích několika letech.

U mnoha agresivních, pozdních stadií rakoviny imunoterapie nenahradí tradiční léčbu rakoviny, jako je chemoterapie, ozařování a chirurgie, ale může být doplňujícím přístupem, uvedl doktor Lewis Lanier, vedoucí oddělení mikrobiologie a imunologie UCSF, který s Fongem spolupracuje na studiu toho, jak rakovina ovlivňuje přirozené reakce imunitního systému.

„Chemoterapie dokáže zmenšit nádory o 95 procent, ale pokud vám zůstane jen jedna buňka, může se vrátit. Takže ji můžete použít k získání času, abyste nádor skutečně zmenšili, pokud je daleko pokročilý, a pak použít imunitní léky,“ řekl Lanier.

Když byl Robertu Bruceovi z kalifornského El Dorado Hills v březnu 2011 diagnostikován melanom ve čtvrtém stadiu, měl už nádory na plicích, žebrech a lymfatických uzlinách.

Bruce řekl, že jeho rakovina nebyla případem, kdy ho tělo zradilo, ale vlastně naopak: „

„Byl jsem osobnost typu A, věčně ve stresu, a stres – jak už všichni víme – je jedním z největších brzdičů zdravého imunitního systému,“ řekl. „A vždycky jsem byl ten, kdo chodil na slunce a opaloval se. Dcera mi říkala: ‚Tati, namaž se opalovacím krémem,‘ a já jsem říkal: ‚Ne, to je jen rakovina kůže. Kdyby se něco stalo, mohli by ti to prostě vyříznout.“ A tak jsem se vrátila. Byl jsem idiot.“

Než si jeho žena všimla ošklivě vypadajícího znaménka na zádech a přesvědčila ho, aby ho ukázal lékaři, rakovina metastázovala po celém těle.

Bruce podstoupil brutální kolo biochemoterapie, kombinace tradiční chemoterapie s imunoterapií. Nezdálo se, že by léčba něco změnila, a prognóza pro většinu pacientů ve stadiu IV je šest až devět měsíců.

Začal číst o nové generaci slibných léků proti imunitní odpovědi a byl přijat do Daudovy studie s protilátkou PD-1 na UCSF.

„V osmi týdnech jsem dostal první sken a ten ukázal snížení nádorového břemene o 20 až 30 procent,“ řekl Bruce. „Po téměř roce špatných, špatných věcí bez jakýchkoli dobrých zpráv se najednou začaly zmenšovat.“

Z léčby ho bolí svaly a kosti, ale ve srovnání s vysilující biochemoterapií, řekl Bruce, „tohle byla hračka.“

Každé dva týdny sleduje, jak se jeho nádory zmenšují, a nyní prakticky neexistují.

„Cítím se jako dítě o Vánocích,“ řekl. „Je mi 60 let a už jsem se díval, o co všechno přijdu – o vnoučata a podobné věci.

„Modlil jsem se za to a zpočátku to nebylo jen za vyléčení, ale prosil jsem o pokoj a naději. To, o co prosí každý pacient s rakovinou, je opravdu ta naděje, že pokud to tenhle lék nezvládne, možná mě tu udrží dost dlouho na to, abych našel další lék, který to zvládne.“