Vysoce citlivý srdeční troponin: od teorie ke klinické praxi | Revista Española de Cardiología (English Edition)

ÚVOD

Od roku 2000 je srdeční troponin (cTn) doporučeným biomarkerem pro hodnocení pacientů s možnou diagnózou akutního infarktu myokardu (AMI).1 Většina v současnosti používaných imunoanalýz cTn nemá dostatečnou analytickou citlivost k přesnému stanovení horní referenční meze (URL), tj. 99. percentilu referenční hodnoty, která je doporučenou hraniční hodnotou pro poškození myokardu. V důsledku toho současné metody nedokážou odhalit některé hodnoty cTn mírně vyšší než 99. percentil, které mohou být přítomny v časnějších fázích infarktů myokardu bez elevace segmentu ST, a některé menší infarkty zcela přehlédnou. Tento nedostatek vedl k vývoji tzv. vysoce citlivých testů cTn (hs-cTn), které dokáží měřit koncentrace cTn 5 až 10krát nižší než současné testy, a to s lepší analytickou nepřesností. Díky těmto testům zůstane diagnóza AMI specifická, ale bude se zvyšovat její četnost. Kromě toho je pravděpodobné, že se sníží procento elevací způsobených ischemickou chorobou srdeční, protože se ukáže, že jiné okultnější příčiny srdečního poškození jsou častější, než se dosud předpokládalo. Od roku 2010 je k dispozici pouze vysoce citlivý test srdečního troponinu T (cTnT) (hs-cTnT). Nedávno byl pro použití v Evropě a Asii uvolněn vysoce citlivý test na troponin I (hs-cTnI) a v nejbližší době budou k dispozici další testy. Tento úvodník se pokusí objasnit některé sporné otázky, které jsou vlastní této rozvíjející se oblasti, a bude diskutovat o užitečnosti hs-cTn v různých klinických scénářích. Upozorní také čtenáře na mezery v našich znalostech, z nichž některé byly nedávno odhaleny v důležité španělské studii.2

DEFINICE VYSOKOSENZITNÍ ASSAY

Několik autorů podpořilo myšlenku, že hs-cTn testy by měly detekovat cTn u většiny zdravých referenčních účastníků. Byly navrženy tři úrovně testů hs-cTn, včetně kategorií, které detekují cTn u 50 % až 75 %, 75 % až 95 % a více než 95 % referenčních účastníků. V následné analýze, která hodnotila procento detekovatelných hodnot cTn naměřených 19 testy cTn ve stejné populaci referenčních účastníků, pouze 2 testy (z nichž 1 byl zkoumaný test) měřily troponin I (cTnI) u více než 95 % účastníků a další 2 u více než 80 % účastníků.3 Hodnota hs-cTnT byla měřitelná pouze u 34,7 % jedinců (obr. 1).

Obr. 1. Hodnoty hs-cTnT byly měřitelné pouze u 34,7 % jedinců.

V kroužcích jsou uvedeny referenční hodnoty 99. percentilu pro většinu dostupných komerčních testů, včetně těch, které jsou označeny jako vysoce citlivé. Podíl zdravých účastníků detekovaných (měřitelných) v této studii je uveden v rámečcích. cTnI a TnI, srdeční troponin I; hs-cTnI, vysoce citlivý srdeční troponin I; hs-cTnT, vysoce citlivý srdeční troponin T. Převzato se svolením od Apple et al.3

(0.25MB).

Vzhledem k tomu, že jsme v průběhu let kladli důraz na naše pokyny1 , měří nyní testy hs-cTn 99. percentil URL s analytickou nepřesností ≤10 %, což činí detekci změn spolehlivější. To je na rozdíl od většiny testů uvedených v seznamu Pracovní skupiny pro standardizaci srdečního troponinu I Mezinárodní federace klinické chemie. V tomto příspěvku z prosince 2012 se uvádí, že z 32 metod měření cTnT (5 testů) a cTnI (27 testů) v různých přístrojích4 pouze 11 testů (1 pro cTnT a 10 pro cTnI) naměřilo 99. percentil s nepřesností ≤10 %.

Kliničtí lékaři si tedy musí uvědomit, že na rozdíl od současné praxe budou při použití testů hs-cTn detekovatelné hodnoty cTn, a dokonce zvýšené, přítomny u mnoha jinak údajně zdravých účastníků. Procento jedinců s detekovatelným cTn se bude lišit od testu k testu a od populace k populaci.

KDO JE NORMÁLNÍ REFERENČNÍ ÚČASTNÍK?

Diagnóza AMI se opírá o kombinaci klinických příznaků, elektrokardiografických změn a zvýšených hodnot biomarkeru. Pro cTn je doporučenou hraniční hodnotou pro diagnózu infarktu myokardu 99. percentil URL. Vzhledem k jeho významu pro diagnózu by měl být 99. percentil získán s maximální přesností. Přesnost tohoto stanovení závisí na charakteristikách referenční populace. V současné době neexistují žádná univerzální doporučení, jak vybírat referenční jedince.

Většina referenčních populací zahrnuje „convenience“ vzorky mladších, zdravých jedinců, jako jsou dárci krve. Někteří autoři prosazují zařazení jedinců odpovídajících věkem a pohlavím populaci, která se dostavila na oddělení urgentního příjmu. Je dobře známo, že starší jedinci mají vyšší hodnoty cTn a že toto zvýšení je více patrné u vysoce citlivých testů.5 Čím mladší jsou tedy referenční účastníci, tím nižší je 99. percentil URL a naopak. Stejná tendence byla pozorována i u vlivu pohlaví. Muži mají vyšší hodnoty hs-cTn než ženy.6 99. percentil URL získaný u mužů by tedy mohl selhat při detekci některých AMI u žen.

Pracovní skupina Mezinárodní federace klinické chemie pro klinické aplikace kardiálních biomarkerů navrhla třístupňový přístup k výběru referenční populace. Prvním krokem je nábor zjevně zdravých účastníků různého věku ve stejném poměru, jaký je v populaci pacientů, kteří budou hodnoceni. Druhým krokem je, že účastníci vyplní klinický dotazník, aby výzkumníci mohli vyloučit základní onemocnění a vyloučit osoby s kardiovaskulárními rizikovými faktory a osoby, které užívají kardioaktivní léky. Třetím krokem je měření biomarkeru (např. natriuretického peptidu), který lze použít k vyloučení subklinických srdečních onemocnění v populaci. Při použití tohoto postupného přístupu a přidání echokardiografie zjistil Collinson 99. percentil pro hs-cTnT 29,9 ng/l v populaci 545 účastníků středního věku, rekrutovaných v zařízeních všeobecné praxe. Hodnota 99. percentilu klesla na 14 ng/l poté, co tito výzkumníci vyloučili účastníky s některým z následujících faktorů: předchozí anamnéza cévního onemocnění, diabetes mellitus nebo hypertenze; předpis jakéhokoli kardioaktivního léku; elektrokardiografické změny nebo echokardiografické změny ejekční frakce levé komory; a rychlost glomerulární filtrace ≤ 60 ml/min/1,73 m2 nebo změněné koncentrace aminoterminální frakce probrainového natriuretického peptidu. Po vyřazení všech těchto účastníků se soubor snížil z 545 na 200 subjektů (obr. 2)7. V nedávné analýze byla podobná odpověď pozorována u testu hs-cTnI. Vyloučení jedinců s jakoukoli abnormalitou, včetně mírné diastolické dysfunkce při echokardiografickém vyšetření, bylo obzvláště důležité pro zpřesnění odhadů.

Obrázek 2. Vyloučení jedinců s jakoukoli abnormalitou, včetně mírné diastolické dysfunkce při echokardiografickém vyšetření, bylo obzvláště důležité pro zpřesnění odhadů.

Horní referenční mez (tj. 99. percentil referenční hodnoty). Změny referenčních hodnot vysoce citlivého troponinu T společnosti Roche podle typu screeningu provedeného za účelem definování skutečně zdravých účastníků. Všimněte si, že když se kritéria pro stanovení normality zpřísňují, počet účastníků, kteří splňují podmínky, se výrazně snižuje a 99. percentil referenčních hodnot klesá. Počet pozorování se skupinou s normálními hladinami troponinu T nebyl pro stanovení 99. percentilu horní referenční meze optimální. aPacienti bez anamnézy cévního onemocnění nebo diabetu a neužívající kardioaktivní léky. bPacienti bez anamnézy cévního nebo kardiovaskulárního onemocnění, diabetu, hypertenze, velkého příjmu alkoholu nebo kardiologických léků, kteří měli krevní tlak ≤ 140/90 mmHg, glykémii nalačno ≤ 110 mg/dl, odhadovanou glomerulární filtraci ≤ 60 ml/min, ejekční frakci levé komory, ejekční frakci levé komory >50 %, normální funkci plic a žádné významné abnormality při echokardiografickém vyšetření. Převzato se souhlasem Collinsona a kol.7

(0,18MB).

Lze ocenit náročnost náboru vzorku s odpovídající statistickou silou pro výpočet 99. percentilu vzhledem k výše uvedené míře vyřazení a skutečnosti, že Institut pro klinické a laboratorní standardy doporučuje zahrnout nejméně 120 pacientů pro každou hodnocenou vrstvu pohlaví a věku. V současné době kliničtí lékaři zjevně používají hodnoty 99. percentilu URL z referenčních populací, které nesplňují výše uvedené požadavky; tyto hodnoty jsou proto pravděpodobně příliš vysoké pro optimální klinické použití. Kliničtí lékaři a laboranti by si měli být tohoto problému vědomi. Ideálním způsobem, jak se s tímto problémem vypořádat, by mohlo být robustnější řešení, možná s konsorciem společností a organizací.

Vzhledem k nízkému rozsahu měřeného těmito testy hs-cTn se doporučuje používat celá čísla, aby se předešlo chybám souvisejícím buď s vykazováním, nebo s interpretací hodnot kvůli velkému počtu nul, které by mohly být potřebné. Kromě toho by se měly používat různé URL 99. percentilu specifické pro pohlaví.

ANALYTICKÉ PROBLÉMY

Drobné analytické problémy, které se vyskytují u všech imunoanalytických testů, budou mnohem kritičtější u těchto velmi vysoce citlivých testů, u nichž by drobné změny mohly způsobit výrazné rozdíly. Například cTnT se snižuje hemolýzou8 a některé hodnoty testu cTnI se zvyšují. Vzhledem k tomu, že většina vzorků od kriticky nemocných pacientů se získává z linií, bude rozhodující pečlivá kontrola důležitých preanalytických postupů používaných k získání vzorků. Kromě toho nedávný problém s kalibrátorem hs-cTnT, který zahrnoval pokles procenta detekovatelných hodnot z více než 50 % v původních šaržích testu na 25 % v některých šaržích, ukazuje, že určitý stupeň místního zajištění kvality hodnot blízkých 99. percentilu URL bude nezbytný.

VYUŽITÍ VYSOKOCITLIVÉHO KARDIOVÉHO TROPONINU K DIAGNÓZE AKUTNÍ MYOKARDIÁLNÍ INFARKTU

Protože vysoce citlivé testy detekují hodnoty u zdánlivě zdravých účastníků se subklinickým srdečním onemocněním, bude mít značná část pacientů s možným AMI hodnoty hs-cTn nad 99. percentilem URL. Proto všechna doporučení pro AMI doporučují sériové odběry vzorků cTn za účelem pozorování vzestupu a/nebo poklesu hodnot v klinickém prostředí, což zakládá významné podezření na akutní koronární syndrom. Bohužel chybí jasná definice, založená na datech, optimálního významného vzestupu/poklesu sériově analyzovaných koncentrací cTn.

Jedním z přístupů k tomuto problému bylo měření tzv. biologické variace, což je změna, která může být přítomna v důsledku společné analytické a biologické variace, a vytvoření hodnoty (referenční hodnota změny ), nad kterou by bylo možné si být jistý, že spontánní variace byla překročena. Protože současné testy cTn měří tak málo zdravých jedinců, nebylo dříve možné tuto hodnotu vypočítat. Současné testy hs-cTn tento problém odstraňují.

Sériové změny cTn u pacienta lze připsat patologickým příčinám, pokud je hodnota vyšší než RCV vypočtená u zdravých osob; podobně sériová změna vyšší než RCV pozorovaná u osob v chronickém, stabilním stavu bude znamenat existenci probíhající akutní příhody. Při interpretaci RCV je nutná opatrnost. Zaprvé, hodnoty RCV jsou závislé na metodě použité k měření cTn a zadruhé, RCV použitá k hodnocení stoupajícího vzorce cTn se může lišit od RCV použité k hodnocení klesajícího vzorce. Nedávná zpráva shrnula RCV pozorované u testů hs-cTn, které se v současné době používají nebo se blíží uvedení na trh. U hs-cTn se RCV pro hodnocení krátkodobých (hodinových) stoupajících vzorců pohybovala od 26 % do 90 %, zatímco údaje pro klesající vzorce se pohybovaly od -21 % do -47 %. Pro různé testy hs-cTnI byly uváděné hodnoty od 46 % do 69 % pro rostoucí kinetiku a od -16 % do -41 % pro klesající. U všech hodnocených testů hs-cTn jsou pro stoupající hodnoty nutné vyšší změny než pro klesající hodnoty. Z klinických údajů je však nyní zřejmé, že k optimalizaci citlivosti hs-cTn budou zapotřebí hodnoty nižší než RCV a že mnoho pacientů bez akutní příhody může mít hodnoty, které přesahují RCV. Bude tedy existovat kompromis mezi citlivostí a specifičností, pokud jde o definici vhodné hodnoty delta pro klinické použití.9

Definice optimální hodnoty delta pro klinické použití je složitá. Bohužel existuje pouze několik článků, které by mohly být brány jako definitivní údaje v této oblasti. Některé skupiny obhajují použití kritérií relativní změny, jako je 50% změna hodnot, na základě zvážení RCV.10 Jiné skupiny tvrdí, že absolutní změny fungují spolehlivěji.11 Z úvah o těchto snahách vyplývá několik důležitých zásad:

• K porovnání výkonnosti různých metrik je povinné konzistentní načasování.

• Každý test musí být hodnocen samostatně.

• Na základě dělení časovým intervalem nelze odvozovat, že údaje založené na 6hodinovém hodnocení fungují při 1 nebo 2hodinovém. Takový přístup naznačuje, že uvolňování cTn je kontinuální, což v mnoha situacích není pravda. Navíc malá změna, kterou takový přístup od testů vyžaduje, není proveditelná vzhledem k vnitřní nepřesnosti tohoto přístupu.

• Klíčem ke správnému použití je správný zlatý standard. Pokud bude diagnóza AMI založena na méně citlivých testech, bude míra změny větší, než když se jako vlastní zlatý standard použije test hs-cTn, protože nyní budou zahrnuty i menší infarkty.2

• Malé změny mohou způsobit velké rozdíly, a proto, jak je uvedeno výše, je kontrola kvality testů nezbytná.

• Protože uvolňování cTn je závislé na perfuzi, musí si být kliničtí lékaři vědomi, že „otevřené tepny“ AMI mohou poskytovat jiný signál než ty, které se vyskytují za totální okluzí.

• Je již zřejmé, že pokud je počáteční hodnota hs-cTn výrazně zvýšená, bude zapotřebí absolutních změn nebo snížení očekávané procentuální změny12 (viz algoritmus na obr. 3).

  

  Obrázek 3.

  Doporučení Studijní skupiny pro biomarkery v kardiologii Pracovní skupiny pro akutní kardiologickou péči Evropské kardiologické společnosti pro používání vysoce citlivých kardiálních troponinových testů. hs-cTn, vysoce citlivý kardiální troponin; URL, horní referenční mez (tj. 99. referenční percentil). *Důkaz ischemie na základě symptomů a/nebo nových změn na elektrokardiogramu a/nebo nového potvrzení na zobrazovacích metodách. Převzato se svolením Thygesena a kol.12

  (0,27MB).

• Pohotovostní oddělení a kardiologické služby budou muset zvážit, zda chtějí stanovit kritéria pro zvýšení senzitivity nebo specificity.

• Stoupající a/nebo klesající vzorec není specifický pro AMI; pouze pro akutní příhody. Takový vzorec elevací tedy může způsobit sepse, plicní embolie apod.

ČASOVÁ DIAGNÓZA AKUTNÍ MYOKARDIÁLNÍ INFARKTU

Více studií naznačuje, že při použití testů hs-cTn bude mít většina – ne-li všichni – pacienti elevace do 2 až 3 hodin. Stejně jako v případě delta však zařazení nových příhod, které lze zjistit pouze pomocí testů hs-cTn, prodlouží dobu potřebnou k vyloučení všech pacientů. V nedávné analýze činila potřebná doba 5 h.2

Jsou však možné nové vylučovací strategie. Jednou ze strategií, která již byla navržena u hs-cTnT, je, že AMI je velmi nepravděpodobná, pokud je hodnota cTnT při prezentaci nedetekovatelná. Nedávno byly u pacientů s nízkým rizikem (skóre trombolýzy při infarktu myokardu 0 a 1) 2 nezměněné hodnoty hs-cTnI pomocí testu společnosti Abbott Diagnostics spojeny s nízkým rizikem AMI13. Zdá se tedy pravděpodobné, že v budoucnu bude u velkého počtu pacientů, kteří se dostaví s možným akutním koronárním syndromem, AMI vyloučen v prvních hodinách.

TYPY AKUTNÍHO MYOKARDIÁLNÍHO INFARKTU

Globální definice AMI rozeznává více typů AMI.1 Předpokládá se, že standardní neboli divoký typ AMI je způsoben plakem. Předpokládá se, že tyto AMI poskytují větší odezvy cTn než ty, které jsou způsobeny abnormalitami nabídky a poptávky, s onemocněním koronárních tepen nebo bez něj, nebo ty, které jsou spojeny s vazospazmem nebo endoteliální dysfunkcí. Pacienti s typem 1 jednoznačně profitují z agresivní antikoagulační léčby a časné invazivní strategie. U pacientů s tachykardií, hypertenzí nebo hypotenzí se však může objevit zvýšení hs-cTn a může být diagnostikován AMI 2. typu. Předpokládá se, že k AMI 2. typu často dochází po chirurgickém zákroku. Někteří z těchto kriticky nemocných pacientů mohou mít velmi nepříznivou prognózu, zatímco jiní mohou mít mnohem příznivější průběh, ale léčba těchto pacientů bude více heterogenní. Příměs AMI diagnostikovaných pomocí hs-cTn tedy může být taková, že automatický předpoklad, že všichni tito pacienti s akutním infarktem myokardu bez elevace úseku ST vyžadují agresivní péči, nemusí být správný. Je zřejmé, že v této kritické oblasti je zapotřebí více údajů, ale dokud takové údaje nebudou k dispozici, bude pečlivé zvážení této otázky na základě klinického hodnocení povinné.

PŘÍNOS VYSOKOSENZITNÍCH KARDIATROPONINOVÝCH ASSAJÍ K ŘÍZENÍ CHRONICKÝCH KARDIOVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ

Řízení chronických kardiovaskulárních onemocnění bude představovat významnou oblast zlepšení péče o pacienty. Nyní je jasné, že menší zvýšení hs-cTn je běžné a je téměř vždy spojeno s kardiovaskulárními komorbiditami.14 Některé z těchto komorbidit jsou tak nenápadné, že je nelze zjistit klinicky, a dokonce ani pomocí zobrazovacích vyšetření. V různých komunitních studiích však bylo prokázáno, že tyto komorbidity jsou v průběhu času spojeny se zvýšeným rizikem nežádoucích srdečních příhod. Je tedy možné, že v budoucnu budeme měřením hs-cTn odhalovat nenápadný rozvoj kardiovaskulárních komorbidit; takové odhalení by mohlo pomoci vyvinout strategie, které by bylo možné aplikovat v rané fázi v naději, že se tak zabrání rozvoji kardiovaskulárních příhod. DeFillippi a spol.15 uvedli příklad takového postupu ve studii sledování, která použila hs-cTnT k detekci starších osob ohrožených rozvojem srdečního selhání. Není překvapivé, že jedinci s více zvýšenými hodnotami byli více ohroženi, ale navíc byli více ohroženi i ti, u nichž se zvýšené hodnoty objevily v přechodném vzorku krve. Mohly intervence zabránit onemocnění? Naším úkolem je zjistit odpověď na tuto otázku.

Tentýž princip platí i pro pacienty s městnavým srdečním selháním, u nichž byl prokázán silný prognostický vliv hs-cTn jak u pacientů s akutním, tak u pacientů s chronickým srdečním selháním. Opět, stejně jako v kohortách komunity, byl rostoucí vzorec hodnot v čase spojen se zvýšeným rizikem. Vzhledem k tomu, že u hs-cTn je mnohem menší variabilita než u mozkového natriuretického peptidu, někteří autoři dokonce navrhli, že by mohl být lepším markerem pro použití k titraci terapie.

Výše uvedené úvahy jsou pouze příklady některých údajů, které se v této důležité oblasti nashromáždily. Nové údaje se objevily u hypertrofické kardiomyopatie a v predikci pooperační AMI. Začínající oblasti zkoumání, jako je použití hs-cTn k monitorování toxicity léků, budou pravděpodobně také těžit z objevení se nových údajů.

ZÁVĚRY

V současné době jsou k dispozici vysoce citlivé testy. Pokud budeme tyto testy optimálně využívat, budou představovat významný pokrok. Pokud nepochopíme, jak je používat, stanou se zdrojem zmatků a častou příčinou lékařských chyb. Doufejme, že tento článek pomůže těm, kteří jsou připraveni a ochotni pokročit vpřed.

KONFLIKTY ZÁJMŮ

Dr. Ordonez-Llanos potvrzuje, že v současné době přijímá nebo v minulosti přijímal honoráře za přednášky, konzultace a podporu výzkumu od společností Abbott Diagnostics, Alere, BioRad, Roche Diagnostics, Siemens Medical Solutions, STAT Diagnostics a Thermo Fisher Scientific. Dr. Jaffe potvrzuje, že dříve poskytoval a v současné době poskytuje konzultace většině významných diagnostických společností.