Vinylchlorid

Vinylchlorid

Vinylchlorid (VC) (monochlorethylen) je bezbarvý plyn se sladkým, mírným zápachem. Profesionální expozice VC byla spojena se zhoubným i nezhoubným onemocněním jater. Rozpoznání hemangiosarkomu souvisejícího s VC je však pravděpodobně nejdůležitější sentinelovou událostí v profesionální hepatologii. Tato první zpráva se objevila v roce 1974, kdy Creech a Johnson popsali výskyt neobvyklého jaterního nádoru hemangiosarkomu u tří pracovníků jedné chemické továrny B.F. Goodrich v Louisville v Kentucky.9 VC však zůstává relevantní hepatotoxickou látkou a nové údaje naznačují, že tento problém by mohl představovat více než historickou kuriozitu. Produkce VC byla nedávno odhadnuta na 27 milionů tun ročně v hodnotě 19 miliard amerických dolarů. VC se nejčastěji polymeruje na všudypřítomný plast polyvinylchlorid (PVC). K dnešnímu dni bylo VC vystaveno více než 80 000 amerických pracovníků v chemickém průmyslu. Kromě použití v PVC se VC v současnosti používá k syntéze chlorovaných rozpouštědel. Než ho Komise pro bezpečnost spotřebních výrobků zakázala, používal se VC přibližně od roku 1962 do roku 1974 jako aerosolové hnací plyn ve spotřebních výrobcích pro domácnost, jako je lak na vlasy.10 Kromě toho byl VC identifikován jako produkt rozkladu rozpouštědel a je přítomen ve výluhu ze skládek, kde potenciálně ohrožuje okolní obyvatelstvo. K expozici obvykle dochází dermální a inhalační cestou.

VC je na seznamu IARC jako lidský karcinogen třídy 1 (určitý). Z maligních onemocnění jater spojených s expozicí VC byl klasicky popsán hemangiosarkom (obr. 27-1), cévní nádor, o němž se předpokládá, že vychází ze sinusoidálních endoteliálních buněk (SEC).

Nejnověji se však stal předmětem zájmu hepatocelulární karcinom.6 Důležité je, že etanol se zdá být silně synergickým rizikovým faktorem pro cirhózu i hepatocelulární karcinom u vysoce exponovaných pracovníků VC.6 Ačkoli se hemangiosarkom může s určitou frekvencí spontánně vyskytovat u jiných druhů savců, u člověka je výjimečně vzácný.11 K dnešnímu dni se hemangiosarkom jater vyvinul u 25 pracovníků společnosti B.F. Goodrich ze závodu v Louisville a jedná se pravděpodobně o největší shluk na jednom místě na světě.12 Všechny dosavadní případy v Louisville pocházely ze skupiny přibližně 100 vysoce exponovaných chemických pracovníků a pomocníků, kteří vstupovali do nádob dávkovacího reaktoru z PVC (poly nebo autoklávů) a ručně je čistili. Tito pracovníci byli vystaveni mimořádně vysokým koncentracím VC a nižším koncentracím přibližně 30 dalších chemických látek. Tyto expozice VC mohly přesahovat 1000 ppm a docházelo k nim při ručním seškrabávání a odštěpování pryskyřic ze stěn reaktoru od zahájení provozu závodu v roce 1942 až do zavedení moderního časově váženého limitu expozice VC ve výši 1 ppm v roce 1975. Důležité je, že hemangiosarkom jater se vyskytl pouze u pracovníků s vysokou kumulativní expozicí VC. Ačkoli se rakovina nevyvinula u většiny pracovníků s nejvyšší expozicí, jejich riziko zůstává vysoké z důvodu dlouhé doby latence. Podle zkušeností z Louisville byl hemangiosarkom diagnostikován v průměru 30,7 ± 12,2 let po první expozici VC.12 Velké epidemiologické studie více než 10 000 severoamerických a 12 000 evropských pracovníků VC potvrdily nadměrnou úmrtnost na hemangiosarkom u pracovníků VC.13,14 Ve shodě s údaji z Louisville byly rizikovými faktory pro úmrtnost na hemangiosarkom délka expozice, kumulativní expozice a zaměstnání jako čistič autoklávů. Při kumulativní expozici nižší než 1500 ppm/rok se úmrtnost na hemangiosarkom blížila úmrtnosti celé kohorty, což opět dokládá závislost tohoto nádorového onemocnění na dávce.14 Nedávno byl v sérii případů zdokumentován výskyt hemangiosarkomu jater u kadeřníka a kosmetičky s expozicí VC související s lakem na vlasy přesahující 1000 ppm.10 Hemangiosarkom se u těchto kadeřnic objevil po delší době latence přesahující 30 let, což odpovídá případům pracovníků s chemickými látkami.

Jaterní hemangiosarkom u pracovníků s VC zůstává diagnostickým dilematem. Jaterní enzymy jsou pro diagnózu hemangiosarkomu necitlivé a ani moderní průřezové zobrazovací techniky, jako je magnetická rezonance, spolehlivě neodliší kavernózní hemangiom (benigní) od hemangiosarkomu (maligního), pokud nedošlo k metastazování (obr. 27-2). Po biopsii hemangiosarkomu vyvolaného VC došlo ke smrtelnému krvácení, podobně jako v případech sporadického jaterního kavernózního hemangiomu. Po stanovení diagnózy neexistuje žádná standardizovaná účinná terapie tohoto nádoru, který byl podle zkušeností z Louisville shodně smrtelný. S výjimkou jednoho subjektu, u něhož došlo k prodloužení přežití po resekci, bylo průměrné přežití 1,24 roku od stanovení diagnózy.12 Prodloužené přežití po kompletní chirurgické resekci u některých časných případů uvádějí i jiní autoři.15 Důležité je, že vzhledem k vysoké míře časných recidiv je u pacientů s jaterním hemangiosarkomem kontraindikována transplantace jater.16 Chemoterapie pomocí režimů založených na doxorubicinu měla v léčbě pokročilého onemocnění omezený úspěch.17

Způsob účinku hemangiosarkomu souvisejícího s VC byl přisuzován genotoxicitě několika metabolitů VC. VC je metabolizován nápadně podobně jako ethanol. V koncentracích do přibližně 220 ppm je VC metabolizován CYP2E1 na vysoce reaktivní genotoxický epoxid chlorethylen oxid. Polymorfismy CYP2E1 byly spojeny s fibrózou u pracovníků VC z Tchaj-wanu a pravděpodobně s hemangiosarkomem v závodě v Louisville.7 Chlorethylen oxid se přeměňuje buď spontánně, nebo enzymaticky na chloroacetaldehyd. Další jaterní inzulty, jako je virová hepatitida, aflatoxin a ethanol, mohou potencovat maligní – a případně benigní – onemocnění jater související s VC.6,18

První zpráva o hemangiosarkomu souvisejícím s VC podnítila rychlý rozvoj lékařského dohledu chemického závodu ve spolupráci s Louisvillskou univerzitou a několika vládními agenturami. Důležité bylo, že v roce 1975 agentura OSHA zavedla časově vážený limit expozice VC ve výši 1 ppm a nařídila lékařský dohled nad pracovníky VC. Ačkoli to prakticky eliminovalo vznik hemangiosarkomu u zaměstnanců přijatých po roce 1975, některé případy hemangiosarkomu souvisejícího s VC se v populaci pracovníků s VC přijatých před rokem 1975 vyskytují dodnes. Je potenciálně důležité poznamenat, že podle zkušeností z Louisville byly rutinní jaterní enzymy v době diagnózy hemangiosarkomu obvykle v normě a vývoj sérologických biomarkerů pokračuje.12

S pracovní expozicí VC byly spojeny četné benigní jaterní léze. Zdá se, že VC nebo jeho metabolity jsou toxické pro SEC a předpokládá se, že SEC jsou progenitorovou buňkou pro hemangiosarkom. Sinusoidální dilatace, od mírné až po peliózní hepatitidu, je poměrně častým nálezem u pracovníků s VC. Byly také pozorovány četné změny na hepatocytech, jako jsou ložiska zvětšených hepatocytů se zvýšeným množstvím cytoplazmy a velkými, hyperchromatickými jádry. Tyto změny byly popsány jako fokální hepatocytární hyperplazie (FHH).19 Pokud byly tyto změny hepatocytů pozorovány ve spojení se sinusoidálními změnami, používal se v minulosti termín fokální smíšená hyperplazie (FMH).19 Je však stále jasnější, že steatohepatitida může být nejcharakterističtější benigní jaterní lézí u pracovníků VC. Již v roce 1975 bylo zjištěno, že „tukové změny“ podobné těm, které se pozorují u alkoholického onemocnění jater, jsou přítomny přibližně v polovině bioptických vzorků od chemických pracovníků s vysokou kumulativní expozicí.20 Ve skutečnosti Hans Popper ve své poslední práci zabývající se FHH a FMH poznamenal, že FHH a FMH jsou často zastřeny „tukovou infiltrací a/nebo chronickým onemocněním (hepatitida/granulom)“.19 Naše skupina se o toto téma začala zajímat po zveřejnění zprávy dokumentující nealkoholickou steatohepatitidu u štíhlých brazilských petrochemických pracovníků vystavených mnoha chemikáliím, včetně VC.21 Následně bylo přezkoumáno 25 jaterních biopsií ze závodu v Louisville a byla zjištěna 80% prevalence biopticky prokázané steatohepatitidy u vysoce exponovaných pracovníků VC (obr. 27-3).2 Následně jsme pro popis tohoto stavu, který se vyskytoval v nepřítomnosti obezity nebo užívání alkoholu, zavedli termín toxikantem asociovaná steatohepatitida (TASH). Fibróza byla přítomna u 55 % případů TASH. Pozoruhodné je, že sérové hladiny transamináz byly ve většině případů normální. TASH byla spojena s inzulinovou rezistencí, sníženou hladinou adiponektinu v séru, výrazným zvýšením prozánětlivých cytokinů a sníženým obsahem antioxidantů v séru. Ačkoli tyto případy mají historický význam, několik ultrazvukových studií publikovaných v posledním desetiletí zaznamenalo vysoký výskyt hepatomegalie, steatózy a fibrózy u současných pracovníků VC.22,23 Bohužel tyto studie nebyly kontrolované a histologické potvrzení nebylo poskytnuto. Je zřejmé, že je třeba provést další práce, aby se zjistilo, zda TASH zůstává problémem pro současné pracovníky VC s nižší profesní expozicí.