Výzva genotypu 3

Pro mnoho lékařů představuje nyní genotyp 3 největší výzvu v léčbě a léčbě pacientů s virem hepatitidy C.

V nedávném článku publikovaném v časopise Journal of Viral Hepatology člen redakční rady HCV Next Nezam H. Afdhal, MD, a Elliot B. Tapper, MD, z Beth Israel Deaconess Medical Center označili genotyp 3 za „potenciálně nejobtížněji léčitelný genotyp a oblast intenzivního výzkumu pro vývoj nových léků“.

Genotyp 3 podle odhadů postihuje 54,3 milionu lidí a je celosvětově druhý nejčastější po genotypu 1 (83,4 milionu), uvádí se ve zprávě Messiny a kolegů publikované v červenci v časopise Hepatology.

Specifické charakteristiky genotypu 3, včetně rychlejšího rozvoje jaterního onemocnění, zvýšené míry steatózy a nepoměrně vyššího rizika vzniku hepatocelulárního karcinomu, představují jedinečnou výzvu pro klinickou komunitu, která pečuje o pacienty s HCV.

„Genotyp 3 je spojen s progresivním onemocněním a vývoj léků se dlouho zaměřoval na onemocnění genotypu 1,“ uvedl Eric J. Messina. Lawitz, doktor medicíny, viceprezident pro vědecký a výzkumný vývoj v Texas Liver Institute a klinický profesor medicíny na University of Texas Health Science Center, uvedl pro HCV Next.

Těžko léčitelný

Genotyp 3 se od ostatních genotypů HCV liší v řadě ohledů.

Samuel S. Lee

„I když příčina a následek nejsou zcela jasné, tito pacienti mají tendenci mít rizikové profily, které je činí obtížněji léčitelnými. Mají rezistentní onemocnění, jsou starší, mají pokročilejší fibrózu a bývají o něco obéznější,“ uvedl pro HCV Next doktor Samuel S. Lee, profesor medicíny na univerzitě v kanadském Calgary.

Podle doktorky Catherine Stedmanové se lékaři „tradičně zaměřují na hostitelské faktory, jako je věk při infekci, pohlaví, konzumace alkoholu, BMI a koinfekce, jako na faktory, které mění rychlost progrese jaterní fibrózy u hepatitidy C“. Nicméně „nové údaje naznačují, že přirozený průběh hepatitidy C může ovlivňovat také virový genotyp,“ uvedla v rozhovoru Stedmanová, odborná gastroenteroložka a hepatoložka v nemocnici v Christchurchi a klinická docentka na univerzitě v Otagu na Novém Zélandu.

Agresivnější poškození jater

Klinická komunita se většinou shoduje na tom, že agresivnější povaha genotypu 3 spočívá v poškození jater, které způsobuje.

„V prvních studiích nebyl genotyp HCV uznáván jako nezávislý prediktor progrese fibrózy, vývoje do cirhózy nebo dekompenzace jaterního onemocnění. Agresivnější přirozený průběh genotypu 3 nebyl doceněn, protože většina studií zahrnovala relativně málo pacientů s infekcí genotypu 3 a neměla dostatečnou statistickou sílu,“ uvedl Gregory T. Everson, MD, profesor medicíny a ředitel hepatologie na University of Colorado Denver School of Medicine. „Nyní si uvědomujeme, že genotyp 3 může být nejagresivnějším genotypem HCV.“

V nedávné analýze se Kanwal a jeho kolegové zaměřili na určení vlivu genotypu 3 na riziko cirhózy a HCC s využitím údajů z rozsáhlé kohorty amerických veteránů zahrnující 110 484 pacientů s aktivní infekcí HCV (8 337 s genotypem 3). Ve srovnání s genotypem 1 měli pacienti s genotypem 3 o 31 % vyšší pravděpodobnost vzniku cirhózy (upravený HR=1,31; 95% CI, 1,22-1,39) a o 80 % vyšší pravděpodobnost vzniku HCC (upravený HR=1,8; 95% CI, 1,61-2,03). Vědci poznamenali, že souvislost mezi těmito zvýšenými riziky a genotypem 3 je nezávislá na faktorech, včetně věku, diabetu, BMI nebo antivirové léčby.

„V současné době je nejnáročnější oblastí léčba pacientů s genotypem 3, kteří mají zkušenost s léčbou a u nichž byla zjištěna cirhóza, a také pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater,“ uvedl Stedman.

Kromě cirhózy a rizika rakoviny spočívá v prevalenci steatózy u pacientů s genotypem 3.

Ve studii časopisu Journal of Hepatology Rubbia-Brandt a jeho kolegové hodnotili výskyt steatózy u některých skupin pacientů s HCV a zjistili, že steatóza je nejčastější u pacientů s genotypem 3.

Ve studii časopisu Journal of Hepatology Rubbia-Brandt a jeho kolegové hodnotili výskyt steatózy u některých skupin pacientů s HCV. Další výzkum Kumara a jeho kolegů zjistil, že jaterní steatóza byla přítomna u 62 % souboru 34 pacientů s genotypem 3. Přestože trvalá virologická odpověď byla spojena s významným poklesem steatózy (P<,001), u pacientů, kteří nedosáhli SVR, nebyla zaznamenána žádná změna steatózy. Dále byla SVR identifikována jako jediná proměnná, která v této studii předpovídala zlepšení steatózy. „Tato data poskytují silnou podporu pro přímou kauzální souvislost mezi genotypem HCV 3 a jaterní steatózou,“ uzavřeli Kumar a jeho kolegové.

Podle Lawitze není známo, proč má genotyp 3 sklon k rozvoji histologické steatózy, která je virologicky zprostředkovaná. „Může jít o biologický marker zvýšeného rizika rozvoje rychleji progredujícího onemocnění, ale o mechanismu zatím nevíme dost,“ uvedl. Podle Lawitze se jedná o virologický, nikoli metabolický tuk v játrech pacientů s genotypem 3; tato steatóza je jiná než steatóza pozorovaná u nealkoholické steatohepatitidy. „Virologická steatóza u těchto pacientů může být signálem pro ty, kteří jsou ohroženi progresivnějším průběhem onemocnění; proč je však běžně pozorována u genotypu 3, ale u žádného jiného genotypu, je předmětem budoucího výzkumu. Je pravděpodobné, že tato steatóza je pozorovatelným markerem pro pacienty s rizikem rychlejší progrese,“ uvedl.“

Podle Stedmana může být nadbytek tuku důsledkem přímého vlivu viru, který je nezávislý na dalších predispozičních stavech, jako je nadváha, obezita nebo užívání alkoholu. „Jaterní steatóza může být základem zrychlené fibrózy pozorované u infekce genotypem 3,“ uvedla. „U lidí s genotypem 3 jsou pozorovány i další změny v metabolismu lipoproteinů, například hypocholesterolemie. Přesná příčina abnormalit lipidů a steatózy není jasná; téměř jistě jsou však způsobeny virem, protože úspěšná léčba hepatitidy C u těchto lidí steatózu a hypocholesterolemii zvrátí.“

Catherine Stedman

Některé mechanismy odpovědné za jaterní steatózu jsou podle Eversona společné všem genotypům HCV, včetně zvýšené míry lipogeneze, snížené oxidace mastných kyselin a sníženého exportu lipoproteinů. „Genotyp 3 nejen zesiluje tyto poruchy, ale dále zvyšuje steatózu prostřednictvím hlubších změn v mnoha dalších lipidových drahách. Zdá se, že genotyp 3, nejstarší podtyp ve spektru genotypů HCV, vyvinul komplexní procesy, aby mohl chronicky přežívat ve svém hostiteli,“ uvedl.“

Tapper a Afdhal ve svém úvodníku naznačili, že existuje přímá souvislost mezi virovou zátěží genotypu 3 a stupněm steatózy. „Klinický význam této skutečnosti se nejvýrazněji projevuje zjištěním, že při porovnání a kontrole ostatních proměnných je histologická steatóza spojena s progresí fibrózy, především v ,“ napsali. „Léčba viru naštěstí tento efekt zvrátí. Poprvé se ukázalo, že u skupiny pacientů léčených převážně monoterapií interferonem alfa nedošlo po léčbě k žádné změně jaterní steatózy, a to bez ohledu na léčebnou odpověď. Naopak u osob s infekcí SVR došlo k významnému snížení steatózy, nikoli však u osob bez SVR. Tento účinek byl později potvrzen v rozsáhlých randomizovaných studiích.“

Okolo světa

Z 54,3 milionu případů infekce HCV genotypu 3 na světě, jak uvádí Messina a kolegové na základě 90 % světové populace, se tři čtvrtiny vyskytují v jižní Asii. Další údaje naznačují, že genotyp 3 se vyskytuje až u 30 % případů také v evropských zemích, jako je Řecko, Polsko a Nizozemsko.

„Celosvětové rozšíření genotypu 3 je pravděpodobně způsobeno spojením subtypu 3a s injekčním užíváním drog a migrací obyvatelstva ze zemí, kde je subtyp 3a dominantní, jako je Indie a Pákistán,“ napsali Messina a kolegové.

Naopak genotyp 1, který je nejčastějším genotypem na světě, je dominantnější ve Spojených státech, Austrálii a západní Evropě.

Lee uvedl, že v Kanadě, kde pečuje o pacienty s HCV, je většina pacientů s genotypem 3 přistěhovalci z Pákistánu a Indie. „Naprostá většina pacientů s HCV v mnoha jihoasijských regionech má infekci genotypu 3,“ poznamenal. Podle Leeho nejsou lékařské injekce na některých místech jižní Asie a dalších částí světa stále řádně sterilizovány. „Lékařská ordinace v těchto regionech může být stále hlavním způsobem přenosu HCV,“ řekl.

Problémy v léčbě

Kromě jaterních komplikací představuje genotyp 3 stálé problémy, pokud jde o účinnou léčbu. Genotyp 3 je spojen s delší léčbou a horšími výsledky. Zejména časné přímo působící antivirové terapie nedosáhly u této populace pacientů vysoké míry SVR.

Přestože se genotypy 2 a 3 při rozhodování o dávce nebo délce léčby tradičně řadí do stejné skupiny, Javier Ampuero, MD, Manuel Romero-Gómez, MD, a K. Rajender Reddy, MD, navrhují, aby se při analýzách SVR nebo léčebných strategií tyto dva genotypy neslučovaly. „Nedávno bylo zjištěno, že genotyp 2 je na rozdíl od genotypu 3 citlivý na různá přímo působící antivirotika, což vede k rozdílům v míře SVR. Vzhledem k nedávnému schválení DAA … a s ohledem na nové hrozící terapie je důležité, abychom si uvědomili, že genotyp 3 je nyní obtížněji léčitelný genotyp,“ napsali v časopise Alimentary Pharmacology and Therapeutics.

„Sofosbuvir má významnou účinnost v léčbě HCV genotypu 3 a představuje významný pokrok v úspěšné léčbě,“ uvedl Stedman.

Současné doporučení pro léčbu pacientů s genotypem 3 je sofosbuvir (Sovaldi, Gilead) plus ribavirin. Doporučení American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Disease Society of America/International Antiviral Society-USA Recommendations for Testing, Managing and Treating Hepatitis C navrhují 12 týdnů podávání sofosbuviru a ribavirinu na základě hmotnosti pro pacienty s genotypem 2 a 24 týdnů podávání sofosbuviru a ribavirinu pro pacienty s genotypem 3 (12 týdnů, pokud mají nárok na interferon).

Schválení tohoto nukleotidového analogového inhibitoru polymerázy NS5B u pacientů s genotypem 3 bylo založeno na studiích zahrnujících studie FISSION, FUSION, POSITRON a VALENCE. Výsledky studie VALENCE byly prezentovány na konferenci The Liver Meeting 2013 a později publikovány v časopise The New England Journal of Medicine. Zeuzem a jeho kolegové uvedli, že kritérium SVR po léčbě sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 12 týdnů bylo splněno u 93 % pacientů s infekcí genotypu 2 a u 85 % pacientů s infekcí genotypu 3 po 24 týdnech léčby. U pacientů s genotypem 3 bez cirhózy a s cirhózou byla míra odpovědi 91 %, resp. 68 %. „Pozoruhodné je, že u většiny těchto pacientů selhala předchozí léčba a sofosbuvir byl schopen vyvolat trvalou virologickou odpověď,“ uvedl v tiskové zprávě hlavní zkoušející Stefan Zeuzem, MD, profesor medicíny a primář lékařského oddělení Goetheho univerzitní nemocnice ve Frankfurtu nad Mohanem.

V oblastech, kde není sofosbuvir k dispozici, zůstává pegylovaný interferon a ribavirin současným standardem léčby pacientů s genotypem

Studované možnosti do budoucna

Sofosbuvir může být jednou z odpovědí na zlepšení léčby pacientů s genotypem 3, ale aktivitu vykazují i další DAA a kombinace.

„Další režimy, využívající především různé kombinace inhibitorů polymerázy NS5B, inhibitorů NS5A a inhibitorů proteáz, jsou ve vývoji a mohou nakonec najít uplatnění při léčbě genotypu 3,“ uvedl Everson.

Očekává se, že úřad FDA rozhodne o schválení bezinterferonové kombinace sofosbuviru a inhibitoru NS5A ledipasviru (Gilead) u pacientů s genotypem 1 do října. U genotypu 3 údaje z probíhající studie ELECTRON-2 prezentované v dubnu na 49. výročním zasedání Evropské asociace pro studium jater ukázaly SVR po 12 týdnech od zahájení léčby u všech sledovaných pacientů s genotypem 3, kteří byli léčeni fixní kombinací sofosbuviru a ledipasviru s ribavirinem; míra SVR bez ribavirinu byla 64 %. „Tato kombinace může vyžadovat 24týdenní trvání nebo přidání ribavirinu pro optimální aktivitu proti genotypu 3, zejména u pacientů s cirhózou, kteří mají zkušenost s léčbou,“ uvedl Everson.

Další inhibitor NS5A, daklatasvir (Bristol-Myers Squibb), prokázal protivirovou aktivitu u všech genotypů HCV, včetně genotypu 3. V případě daklatasviru (Bristol-Myers Squibb) byla prokázána antivirová aktivita. Everson citoval údaje Sulkowského a kolegů, kteří zkoumali sofosbuvir a daclatasvir po dobu 24 týdnů. Výsledky ukázaly 89% SVR. „S tímto režimem probíhají další studie,“ uvedl.“

Mezi další inhibitory NS5A zkoumané pro genotyp 3 patří MK-8742 (Merck) a GS-5816 (Gilead). Everson a jeho kolegové na konferenci EASL 2014 prezentovali údaje, které ukazují, že GS-5816 může mít zvýšenou účinnost proti genotypu 3, uvedl. Výsledky fáze 2 prokázaly, že GS-5816 se sofosbuvirem bez interferonu nebo ribavirinu přinesl SVR u 25 z 27 pacientů s genotypem 3, uvedl Everson.

„Do budoucna kombinace pangenotypických přímých antivirotik pravděpodobně zkrátí léčbu a zajistí očekávanou vysokou míru trvalé virové odpovědi u genotypu 3, jaké jsme dosáhli u genotypu 1,“ uvedl Lawitz.

Eric J. Lawitz

Inhibitor nukleosidové polymerázy mericitabin a inhibitor cyklofilinů alisporivir jsou rovněž zkoumány pro léčbu infekce genotypem 3. V současné době se již pracuje na jejich zavedení do praxe.

Kromě toho může být pro klinickou komunitu dobré podívat se na základní vědecké poznatky o léčbě genotypu 3.

Firdaus a jeho kolegové v časopise PLoS One uvedli, že genetické polymorfismy v blízkosti genu pro interleukin 28B vedly u některých pacientů k vymizení HCV. Jejich cílem bylo zjistit vliv rs12979860 a rs8099917, jednonukleotidových polymorfismů (SNP) interleukinu 28B, na populaci pacientů. Data ukázala významnou souvislost mezi rs12979860 a SVR u pacientů s infekcí genotypu 3. Výzkumníci navíc zjistili, že příznivá alela CC/TT u rs12979860 a rs8099917 převažuje u obou alel. „CC, TT oba příznivé markery u SNP rs12979860 a rs8099917 jsou silně spojeny s trvalou virologickou odpovědí u populace infikované genotypem 3,“ uzavřeli výzkumníci. „Tyto informace pomohou klinickým lékařům účinně navrhnout léčebný režim založený na odpovědi.“

V jiné studii Eslam a jeho kolegové zkoumali SNP v blízkosti oblasti interferonu lambda 3 neboli IFNL3 ve světle asociací se SVR u infekce genotypem 1. V této studii se Eslam a jeho kolegové zabývali SNP v blízkosti oblasti interferonu lambda 3 neboli IFNL3. Výsledky logistické regresní analýzy ukázaly, že rs12979860 CC a rs8099917 TT nezávisle předpovídaly SVR.

Rychle se měnící prostředí

Odborníci HCV Next, s nimiž byl veden rozhovor, uvedli, že zůstávají nadějí pro léčbu infekce genotypem 3.

„Dobrou zprávou je, že si uvědomujeme, že genotyp 3 je jiný a obtížný a vede k progresivnějším asociacím onemocnění,“ řekl Lawitz. „Na genotyp 3 se zaměřuje větší pozornost, zejména při vývoji pangenotypických přímých antivirotik, která jsou stejně účinná u genotypu 3 jako u ostatních genotypů HCV.“

Lawitz však poznamenal, že léčbu „je třeba nadále zlepšovat a optimalizovat“.

„Pacient s infekcí HCV genotypu 3 má dostatek důvodů k optimismu,“ řekl Everson. – Rob Volansky