Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma: Long-Term Follow-Up from a Large | CMAR Nediferencovaný pleomorfní sarkom: Long-Term Follow-Up from a Large Institution

Úvod

Nediferencovaný pleomorfní sarkom (UPS), který se dříve označoval jako maligní fibrózní histiocytom (MFH), představuje diagnostickou a terapeutickou výzvu. MFH byl poprvé popsán v roce 19641 a dříve představoval skupinu sarkomů měkkých tkání (STS), které byly považovány za pravděpodobné fibrohistiocytární nebo fibroblastické linie. Klasifikace MFH však byla podle klasifikačních pokynů Světové zdravotnické organizace (WHO) pro STS v roce 2002 zrušena, protože postrádala skutečný histiocytární původ, a byla nahrazena termínem UPS.2-5 Diagnóza UPS byla založena výhradně na absenci specifické linie diferenciace a byla náročná i přes pokročilé techniky a pečlivé histologické vyšetření.6

UPS byl jedním z nejčastějších STS, který se vyskytoval hlavně u pacientů mezi 50 a 70 lety.7 Většina UPS se vyskytovala na končetinách, mohl se vyskytovat i v jiných částech těla, jako je hrudní stěna, retroperitoneum, hlava a krk atd.7 Základní léčbou zůstávala agresivní chirurgická resekce. Lokální recidiva se vyskytla u 13-42 % pacientů a vzdálené metastázy se navzdory agresivnímu chirurgickému zákroku objevily u 31-35 % pacientů.7-9 Podle dřívějších zpráv může být chemoterapie paliativní, i když prokázala určité výhody.10 A radioterapie by mohla být použita pro lokální kontrolu, nicméně přibližně 3-5 % UPS se vyskytlo v místě předchozího terapeutického ozáření pro nepříbuznou malignitu, což činí radioterapii kontroverzní.11

V současné době je naléhavé objasnit a aktualizovat prognózu pacientů trpících UPS s dlouhou dobou sledování vzhledem ke změnám klasifikačních kritérií. Proto jsme provedli tuto studii, jejímž cílem bylo analyzovat klinickopatologické rysy UPS a identifikovat prognostické faktory s dlouhou dobou sledování.

Materiál a metody

Výběr pacientů

Od listopadu 2004 do července 2016 bylo v naší nemocnici léčeno 130 pacientů s UPS. Všichni pacienti byli během hospitalizace zaneseni do počítačové databáze a u každého pacienta byly zaznamenány údaje o následném sledování. Tato studie byla schválena etickou komisí šanghajského onkologického centra Fudan University a byla provedena v souladu se schválenými pokyny. Od všech pacientů byl získán písemný informovaný souhlas. Pacienti by do této studie zařazeni, pokud by splňovali následující kritéria: (1) chirurgické resekce byly provedeny v naší nemocnici, vyloučeni byli pacienti, kteří dostávali pouze chemoterapii a/nebo radioterapii, (2) vyloučeni byli pacienti se synchronními jinými typy nádorů, (3) histologicky potvrzená diagnóza UPS a (4) údaje o sledování byly kompletně zaznamenány. V naší počítačové databázi bylo možné nalézt klinické informace, jako jsou demografické údaje pacienta, charakteristiky nádoru (místo, velikost, grade a hloubka), kvalita resekce, anamnéza předchozí léčby, stadium podle AJCC, důležité struktury (kost, céva a/nebo nerv), které byly či nebyly zasaženy, a adjuvantní léčba. Nakonec bylo do naší studie zařazeno 100 pacientů s UPS s primárním nebo recidivujícím nádorem.

Rezekce byly rozděleny do 2 skupin: hrubá resekce nádoru (R0) a paliativní resekce (R1/R2). R0 = označuje mikroskopicky negativní chirurgické okraje nádoru; R1 = označuje mikroskopicky pozitivní chirurgické okraje nádoru; a R2 = označuje makroskopicky pozitivní chirurgické okraje nádoru. Velikost nádoru (stadium T) byla měřena podle nejdelšího průměru pomocí vzorků resekovaných po operaci a byla rozdělena do 2 skupin: T1 (5 cm) a T2 (>5 cm) (obrázek 1). Nádory, které vznikly nad povrchovou fascií bez invaze do fascie, a nádory, které vznikly pod povrchovou fascií s invazí přes fascii, byly klasifikovány jako povrchově, resp. hluboko uložené nádory. Retroperitoneální nádory byly rovněž definovány jako hluboko uložené nádory. Stupeň nádoru (G2/G3) byl definován podle systému gradingu Francouzské federace onkologických center pro sarkomy (FNCLCC).12 Všechny nádory byly stagovány podle standardů AJCC z roku 2010.13 Významné zasažené struktury znamenaly, že nádor zasáhl alespoň jednu strukturu, například kost, cévu nebo nerv. Informace o hloubce nádoru, kvalitě resekce, stupni nádoru a zasažených důležitých strukturách byly stanoveny na základě operační a/nebo patologické zprávy. Všechny histopatologické vzorky byly potvrzeny v Ústavu patologie Fudan University Shanghai Cancer Center dvěma patology (Obrázek 2).

Obrázek 1 Reprezentativní snímky MRI (A&B).

Obrázek 2 Reprezentativní snímky UPS obarvené hematoxylinem a eozinem: (A) 100x; (B) 200x; (C) 400x.

Poslední údaje a statistická analýza

Doba celkového přežití (OS) byla počítána od data operace do data úmrtí nebo poslední doby sledování. Doba přežití bez lokální recidivy (LRFS) a doba přežití bez metastáz (MFS) byla měřena od data chirurgické resekce do data patologického nebo radiografického stanovení recidivy, resp. metastáz. U žijících pacientů nebo pacientů bez záznamů o lokální recidivě nebo vzdálených metastázách bylo sledování cenzorováno v době posledního sledování. Údaje o sledování byly shromažďovány prostřednictvím telefonických hovorů a lékařských záznamů. Všech 100 pacientů bylo sledováno buď do ledna 2019, nebo do data úmrtí.

Medián OS, LRFS a MFS byl odhadnut pomocí Kaplan-Meierovy metody. K identifikaci potenciálních prognostických faktorů, jako je velikost nádoru, hloubka nádoru, kvalita resekce, grade nádoru atd. byl použit log rank test. A k provedení jednorozměrné analýzy a vícerozměrné analýzy bylo použito Coxovo regresní modelování proporcionálních rizik. Faktory byly zařazeny do multivariační analýzy, pokud byly významné v univariantní analýze. Veškerá statistická analýza byla provedena pomocí programu SPSS 21.0 a hladina významnosti pro všechny statistiky byla stanovena na P<0,05.

Výsledky

Charakteristika pacientů

V této studii byly analyzovány komplexní údaje 100 pacientů s UPS, kteří podstoupili operaci v onkologickém centru Fudan University v Šanghaji v období od listopadu 2004 do července 2016. Údaje zahrnující demografické údaje pacientů, charakteristiky nádoru atd. jsou uvedeny v tabulce 1. Jednalo se o 60 mužů a 40 žen a medián věku byl 58,5 roku (rozmezí 15-85 let). U 52 pacientů se jednalo o primární onemocnění a u dalších 48 pacientů o recidivující onemocnění. Nejčastějšími lokalitami byly končetiny (n=55), dále trup (n=35) a retroperitoneum (n=9). Medián velikosti nádoru byl 5,75 cm (rozmezí 1-30 cm). Ze všech 100 pacientů mělo 49 pacientů stadium T1 (5 cm) a 51 pacientů stadium T2 (>5 cm). Kromě toho se u 2 pacientů vyskytoval nádor v hlavě, respektive v levé síni. Čtyřicet devět pacientů se prezentovalo nádory zasahujícími hluboko, což bylo srovnatelné s 51 pacienty s povrchovým nádorem. Podle klasifikačního systému FNCLCC byl stupeň nádoru u 45 pacientů střední (G2) a u ostatních 55 pacientů byl stupeň vysoký (G3). R0 resekce byly použity u 72 případů, zatímco u ostatních 28 pacientů byly provedeny R1/R2 resekce. Podle nejnovějšího standardu AJCC 2010 pro STS mělo 46 pacientů stadium II a 54 pacientů stadium III/IV. Důležité struktury včetně kostí, cév nebo nervů invadovaných nádorem bylo možné podle operačních zpráv nalézt u 27 pacientů, přičemž nejčastěji invadovanou strukturou byl nerv (n=12), následovaný cévami (n=11) a kostmi (n=11). Pooperační adjuvantní léčbu podstoupilo 31 pacientů, z toho 19 pacientů podstoupilo adjuvantní radioterapii, 11 pacientů chemoterapii a 1 pacient obojí. Během sledování došlo u 40 pacientů k pooperační lokální recidivě a u 25 pacientů se vyskytly vzdálené metastázy, u nichž převážně metastázovaly do plic (n=14).

Tabulka 1 Charakteristika pacientů

Analýza dat

Do ledna 2019 zemřelo na onemocnění nebo jeho komplikace 56 pacientů. Medián doby sledování byl 94 měsíců (rozmezí 1,5-154 měsíců). Pětiletá míra OS, pětiletá míra LRFS a pětiletá míra MFS byly 53 %, 55 % a 70 %. Medián OS byl 70,5 měsíce (95% CI, 35,5-105,5 měsíce), zatímco medián LRFS a MFS zatím nebyl dosažen.

Faktory ovlivňující OS, LRFS a MFS v univariační analýze a multivariační analýze byly uvedeny v tabulkách 2-4, v tomto pořadí. V univariantní analýze vykazovali pacienti ve věku >60 let při operaci výrazně kratší LRFS ve srovnání s pacienty ve věku ≤60 let , zatímco rozdíl OS a MFS mezi oběma skupinami nebyl statisticky významný (p=0,0634, resp. p=0,6745). Pokud jde o typ prezentace, recidivující onemocnění vykazovala nepříznivější OS a LRFS oproti primárním onemocněním , zatímco v případě MFS nebyl mezi oběma skupinami významný rozdíl (p=0,6991). S ohledem na velikost nádoru mělo stadium T1 příznivý výsledek pro OS (HR=2,552; 95% CI, 1,493-4,36; p= 0,0004; obrázek 3B); nicméně mezi oběma skupinami nebyl pozorován významný rozdíl pro LRFS (p=0,5211) a MFS (p=0,0570). Ve srovnání s pacienty s nádory nad povrchovou fascií by u pacientů s nádory umístěnými hluboko vedlo ke kratšímu OS (HR=1,894; 95% CI, 1,116-3,214; p=0,0160) a MFS (HR=2,192; 95% CI=1,006-4,773; p=0,0438; obrázek 4C) kromě LRFS (p=0,5265). Podobné výsledky byly pozorovány také u kvality resekce, resekce R1/R2 by významně zkrátily dobu OS (HR=1,966; 95% CI, 1,072-3,608; p=0,0112) a dobu LRFS (HR=1,953; 95% CI, 0,9588-3,979; p=0,0328; obrázek 4A) ve srovnání s resekcemi R0. Pokud jde o grade nádoru, pacienti se středním grade (G2) vykazovali zjevně delší dobu LRFS ve srovnání s pacienty s vysokým grade (G3) (HR=2,55; 95% CI, 1,369-4,748; p=0,0072; obrázek 4B). Kromě toho byly stadium AJCC a důležité postižené struktury významně spojeny s OS, resp . V této studii neměly ostatní prognostické faktory, jako je pohlaví, lokalizace nádoru, adjuvantní chemoterapie a radioterapie, v univariační analýze významné rozdíly v OS, LRFS a MFS.

.

Tabulka 2 Faktory ovlivňující OS v univariátní analýze a multivariantní analýze

Tabulka 3 Faktory ovlivňující LRFS v jednorozměrné analýze a vícerozměrné analýze

.

Tabulka 4 Faktory ovlivňující MFS v jednorozměrné analýze a vícerozměrné analýze

Obrázek 3 (A) Výsledky přežití podle typu prezentace nádoru pro OS; (B) výsledek přežití podle velikosti nádoru pro OS; a (C) výsledek přežití podle postižení či nepostižení důležitých struktur pro OS.

Obr. 4 (A) Výsledek přežití podle rozsahu resekce pro LRFS; (B) výsledek přežití podle stupně nádoru pro LRFS; a (C) výsledek přežití podle hloubky nádoru pro MFS.

V multivariační analýze byly prezentace nádoru (HR=1,821; 95% CI, 1,050-3,157; p=0,033), velikost nádoru (HR=2,254; 95% CI, 1,290-3,938; p=0,004) a důležité postižené struktury (HR=1,836; 95% CI, 1,050-3,210; p=0,033) nezávislými prognostickými faktory spojenými s OS. Mezitím věk (HR=2,005; 95% CI, 1,058-3,801; p=0,033), kvalita resekce (HR=1,920; 95% CI, 1,014-3,638; p=0,045) a grade nádoru (HR=2,717; 95% CI, 1,322-5,585; p=0,007) byly nezávislými prognostickými faktory pro LRFS a hloubka nádoru byla nezávislým prognostickým faktorem pro MFS (HR=2.219; 95% CI, 1,000-4,921; p=0,050).

Diskuse

Nediferencovaný pleomorfní sarkom (UPS), který se dříve nazýval maligní fibrózní histiocytom (MFH), byl nejčastějším sarkomem měkkých tkání (STS). Diagnostika a léčba tohoto podtypu STS však zůstávala náročná. V současné době byla dostupná literatura o UPS omezená z důvodu aktualizace reklasifikace STS. Abychom lépe porozuměli biologickému chování a klinickým projevům UPS, provedli jsme tuto studii s cílem popsat klinické rysy UPS a identifikovat prediktory špatných výsledků.

V naší studii pohlaví, zahrnující 60 mužů a 40 žen, což představovalo mírnou genderovou odchylku, nevykazovalo žádné významné rozdíly spojené s OS, LRFS a MFS, což bylo v souladu s předchozími zprávami.14-17 Co se týče věku pacientů, optimální hraniční hodnota se v různých zprávách lišila od 40 do 70 let.9,18-20 V této studii byla hraniční hodnota věku 60 let a věk nad 60 let vykazoval v univariační analýze významně horší LRFS, nicméně multivariační analýza přehodnotila, že věk nebyl nezávislým prediktorem pro LRFS, což bylo v souladu s předchozími zprávami i přes mírnou odchylku optimální hraniční hodnoty věku.

V porovnání s nádory, které se vyskytovaly na končetinách, nevykazovaly nádory trupu v našem souboru statisticky významný rozdíl pro OS, LRFS a MFS. Jedna zpráva21 však ukázala, že nádor nacházející se v oblasti hlavy a krku má příznivou prognózu díky menší velikosti a nižšímu grade v kontrastu se Sabesanem, který uvádí, že nádor hlavy a krku bude mít špatný výsledek kvůli nedostatečné resekci.22 Shrnuto, velikost nádoru, grade, hloubka nebo postižení důležitých struktur mohou hrát zásadní roli v prognóze pacientů.

Vzhledem k rozdílům v úrovni diagnózy a léčby se v naší studii téměř polovina pacientů prezentovala recidivujícím onemocněním. A v univariační analýze jsme zjistili, že pacienti s recidivujícími onemocněními měli významně horší výsledky pro OS a LRFS. Tento výsledek byl v souladu se studiemi Lehnhardta a Guo.18,23 Navíc byla prezentace nádoru nezávislým prediktorem spojeným s OS v multivariační analýze. Tento objev naznačuje, že počáteční léčba by měla být pečlivě prováděna odborníky v oblasti sarkomů.

Co se týče velikosti nádoru, optimální hraniční hodnota se v různých literaturách lišila od 5 cm do 10 cm. Pacienty jsme rozdělili do dvou skupin, a to na skupinu T1 (5 cm) a skupinu T2 (>5 cm). Multivariační analýza odhalila, že velikost nádoru byla nezávislým prognostickým faktorem pro OS, což bylo v souladu s Peiperem a Ozcelikem.16,24 Kromě toho Roland zjistil, že pacient s nádorem menším než 10 cm měl příznivý výsledek.14 Roland a Doussal navíc uvedli, že větší velikost nádoru byla významně spojena se špatnou prognózou pro MFS, a to navzdory mírnému zkreslení optimální hraniční hodnoty, což v naší studii nebylo pozorováno.14,20 Domnívali jsme se, že tyto rozdílné výsledky v různých druzích literatury lze přičíst rozdílu v optimální hraniční hodnotě velikosti nádoru podle Grimerova výzkumu o významu velikosti u sarkomů.25 Vzhledem k hluboké lokalizaci, obecně velké velikosti UPS, nádor často zasahoval do důležitých struktur, jako jsou cévy, nervy a kosti. V tomto souboru bylo postižení důležitých struktur nezávislým prognostickým faktorem pro OS. Proto jsme při první návštěvě obhajovali plánovanou resekci v profesionálním sarkomovém centru.

Podle předchozích studií některé studie uváděly, že hluboký nádor nesouvisí s horším OS,14,17,23 zatímco některé studie ukázaly, že existuje významný rozdíl mezi hlubokým a povrchovým nádorem na OS nebo DSS.16,24 V naší studii jsme zjistili, že pacienti s hlubokým nádorem měli horší prognózu OS. V některých literárních zdrojích nebyl zjištěn významný vliv hlubokého nádoru na LRFS a naše studie s nimi byla v souladu. Pozorovali jsme však, že hluboký nádor měl horší výsledek na MFS, což bylo v souladu s Ozcelikovou studií.24

Co se týče kvality resekce, naše studie ukázala, že resekce R0 byla příznivým prognostickým faktorem pro celkové přežití a přežití po lokální recidivě, zatímco pro MFS nebyl mezi pacienty s resekcí R0 a pacienty s resekcí R1/R2 žádný významný rozdíl. Naše výsledky byly podpořeny předchozími studiemi,14,16,23,24,26 a z těchto údajů vyplývá, že jasný chirurgický okraj byl příznivým prognostickým faktorem pro lokální recidivu. Proto jsme se snažili o dosažení jasného chirurgického okraje a obhajovali jsme rozšířenou resekci u pacientů, kteří měli v našem centru neplánované resekce.

Vliv grade nádoru na prognózu uvádí většina literatury. Podle systému gradingu Francouzské federace onkologických center pro sarkomy (FNCLCC)12 jsme pacienty rozdělili do dvou skupin , přičemž naše výsledky ukázaly, že pacienti s nádorem vysokého grade vykazovali nepříznivý výsledek spojený s LRFS. V naší studii jsme hodnotili také stadium AJCC pacientů a zjistili jsme významný rozdíl mezi stadiem AJCC a OS. Hsu odhalil, že stadium III/IV korelovalo s horším OS a MFS,17 zatímco Winchester zjistil souvislost mezi stadiem AJCC a LRFS a MFS.27 Obecně platí, že pacienti v pokročilém stadiu vykazovali horší výsledky u jakéhokoli druhu nádoru, proto jsme obhajovali včasnou diagnózu a včasnou léčbu.

Pokud jde o pooperační adjuvantní léčbu, adjuvantní chemoterapie zůstává u UPS kontroverzní a naše studie neprokázala její přínos, což bylo v souladu s některými zprávami.10,28,29 V jedné transformační studii však bylo zjištěno, že maligní chování UPS může souviset s epiteliálně-mezenchymálním přechodem (EMT), a byla také zjištěna exprese některých genů, jako jsou laptm4a a laptm4b, související s rezistencí k chemoterapii, což bylo zaznamenáno i u jiných chemorezistentních nádorů, například u karcinomu prsu.30 Tento výzkum nám pomohl hlouběji pochopit molekulární charakteristiky UPS a poskytl nám určité porozumění rezistenci UPS k chemoterapii. Kromě toho byly ve Zhengově výzkumu nalezeny některé nové fúzní geny včetně PDGFRA-MACROD2, NCOR1-MAP2K1, což poskytlo důležité vodítko pro cílenou léčbu.31 Pokud jde o adjuvantní radioterapii, Belal9 uvedl, že adjuvantní radioterapie souvisí se snížením rizika lokální recidivy, a Hsu17 ukázal, že může zlepšit lokální kontrolu, zatímco naše údaje neprokázaly žádný přínos v prodloužení celkové doby přežití, doby lokální recidivy a doby metastazování. Kromě toho by radioterapie mohla vést ke vzniku UPS spojené s ozářením, která byla spojena s horšími klinickými výsledky než sporadické léze.11 Dávka a doba radioterapie by tedy měly být přísně kontrolovány.

Závěr

UPS byla jedním z nejčastějších typů STS s obecně velkou velikostí a častou blízkostí životně důležitých struktur. Základem léčby zůstala R0 resekce. V naší studii byly prezentace nádoru, jeho velikost a postižení důležitých struktur nezávislými prognostickými faktory spojenými s OS, což odůvodňovalo, že časná a primární léčba je velmi důležitá. Doufáme, že naše studie může usnadnit další prospektivní výzkum a klinické rozhodování u pacientů s UPS.