The Mental Elf

Antipsychotická medikace je při léčbě schizofrenie na prvním místě a pacienti jsou často na těchto lécích udržováni po mnoho let vzhledem k chronické povaze onemocnění. Termín „antipsychotika“ je však poněkud zavádějící. V lékařské hantýrce jsou tyto léky známé spíše jako antagonisté dopaminu. Je to proto, že hlavním mechanismem všech antipsychotik je blokování určitých typů dopaminových receptorů v mozku.

Dopaminová hypotéza schizofrenie uvádí, že nadměrné uvolňování dopaminu v mezolimbické dráze mozku je příčinou „pozitivních“ příznaků schizofrenie, jako jsou halucinace a bludy (Carlsson & Lindqvist, 1963). Zablokováním zmíněných receptorů by mělo dojít ke zmírnění příznaků.

Ačkoli tato hypotéza není jedinou významnou hypotézou schizofrenie, je nejproslulejší, přičemž jí dodala váhu nedávná přelomová genetická studie, která zjistila, že varianta genu pro dopaminový receptor je u schizofrenie běžná. Nicméně ponecháme-li stranou potenciální účinnost antipsychotik jako celku, jak je to s relativní účinností jednoho antipsychotika oproti druhému?

Antipsychotika u schizofrenie

Důležité je vědět, že antipsychotika se dělí do různých skupin:

• „Typická“ neboli antipsychotika první generace
• „Atypická“ neboli antipsychotika druhé generace

Typická a atypická antipsychotika se liší svými vedlejšími účinky a atypická mají širší uplatnění jako stabilizátory nálady u jiných onemocnění, např. bipolární poruchy (Taylor et al., 2007). Atypická léčiva jsou novější, ale ne nutně lepší, jak začaly zjišťovat nedávné studie (Leucht et al., 2009). Tyto novější léky jsou také dražší, proto se v mnoha zemích předepisují spíše typická antipsychotika. Dokonce i v bohatších zemích, jako je Německo, tvoří typická antipsychotika stále významný podíl na trhu (Lohse et al., 2004).

Nová antipsychotika nejsou nutně lepší než starší léky.

Vysoce účinná versus nízce účinná

Každé antipsychotikum první generace se klasifikuje podle své účinnosti, přičemž nízce účinná antipsychotika vyžadují vyšší dávky k dosažení stejného účinku jako vysoce účinná, ale s různými vedlejšími účinky (Rijcken et al., 2003). Zajímavé je, že síla antipsychotika nemusí souviset s jeho účinností, jak je často vnímána klinickými lékaři. V současné době existuje jen málo důkazů, které by tomu nasvědčovaly, což znamená, že léčebná doporučení (alespoň v Evropě) doporučují typická antipsychotika rovnocenně bez ohledu na potenci (Gaebel et al., 2006).

To může mít důležité důsledky, pokud jde o nežádoucí účinky, protože antipsychotika s vysokou potencí častěji vyvolávají pohybové poruchy podobné Parkinsonově chorobě, zatímco antipsychotika s nízkou potencí mají tendenci vyvolávat sedaci (Arana, 2000).

Je důležité vyvrátit mýtus, že antipsychotika s vysokou potencí jsou účinnější než léky s nízkou potencí.

Nové přehledy Cochrane

Ve třech samostatných metaanalytických přehledech publikovaných začátkem tohoto roku v Cochrane Library (Tardy et al, 2014a; Tardy et al, 2014b; Tardy et al, 2014c) se Tardy a jeho kolegové pokusili zjistit, zda důkazy potvrzují léčebné pokyny.

Autoři shrnují, že:

Systematické přehledy srovnávací účinnosti antipsychotik s vysokou a nízkou účinností nejsou k dispozici. Byly publikovány Cochraneovy přehledy o účincích konkrétních konvenčních antipsychotik, které však porovnávaly účinky jednoho antipsychotika oproti jakýmkoli jiným antipsychotikům, a nezohledňovaly tedy důležitou klasifikaci u vysoce a nízce potentních antipsychotik.

Metody

Každá práce hodnotila účinnost vysoce potentního antipsychotika první generace (trifluoperazinu, flufenazinu, resp. haloperidolu) proti všem nízkopotentním antipsychotikům. Všechny tři přehledy prohledávaly dostupnou literaturu v komplexním registru studií Cochrane Schizophrenia Group a vybíraly randomizované kontrolované studie (RCT) bez ohledu na dobu trvání.

Hlavním výsledným ukazatelem byla klinická odpověď, jak byla uvedena v každé studii, a následující sekundární výsledné ukazatele: příznaky schizofrenie, změna celkového stavu, opuštění studie z důvodu neúčinnosti nebo vedlejších účinků, míra relapsů, rehospitalizace, vedlejší účinky, úmrtí, kvalita života a spokojenost s péčí.

Dva autoři nezávisle na sobě extrahovali a zkoumali data. U spojitých údajů byly odhadnuty průměrné rozdíly (MD) mezi skupinami. Pro kategorické údaje (např. ano/ne) byly vypočteny poměry rizik (RR) a jejich 95% intervaly spolehlivosti (CI) na základě modelu náhodných efektů (tj. způsobu zohlednění nepozorované náhodnosti).

Studie zahrnuté do těchto 3 přehledů byly obecně nízké až střední kvality.

Výsledky

Níže jsou uvedeny hlavní poznatky z těchto tří přehledů:

Trifluoperazin

• Bylo zahrnuto 7 RCT zahrnujících 422 účastníků, (rozmezí velikosti vzorků: 20 a 157 účastníků, rozmezí délky studie: 4 a 52 týdnů)
• Všechny postupy randomizace a zaslepení byly nedostatečně popsány
• Trifluoperazin se významně nelišil od nízkopotentních antipsychotik, pokud jde o odpověď na léčbu (3 RCT, RR 0,96 CI 0,59 až 1,56, střední kvalita důkazu)
• Žádný významný rozdíl v přijatelnosti léčby (3 RCT, RR 1,25, CI 0,72 až 2.17, nízká kvalita důkazů)
• Ve skupině s trifluoperazinem se významně častěji vyskytovala alespoň jedna pohybová porucha, stejně jako nekoordinovanost a ztuhlost, ačkoli v obou skupinách se vyskytl alespoň jeden nežádoucí účinek
• Nejsou k dispozici žádné údaje o dalších výsledcích zájmu smrt, sedace a kvality života

Flufenazin

• Bylo zahrnuto 7 RCT a 1 567 účastníků (velikosti vzorků se pohybovaly mezi 40 a 438 účastníky)
• Všechny postupy randomizace a zaslepení byly nedostatečně popsány
• Žádný významný rozdíl z hlediska odpovědi na léčbu (2 RCT, RR 1.06 CI 0,75 až 1,50, střední kvalita důkazů)
• Žádný významný rozdíl z hlediska přijatelnosti léčby (fluphenazin 36 %, nízkopotentní antipsychotika 36 %, 6 RCT, RR 1,00 CI 0,88 až 1,14, střední kvalita důkazů)
• A nejméně jedna pohybová porucha se vyskytovala častěji ve skupině s fluphenazinem (nízká kvalita důkazů). Naproti tomu nízkopotentní antipsychotika způsobovala významně častěji sedaci (vysoká kvalita důkazu)
• Nebyly k dispozici údaje o výsledcích úmrtí a kvality života
• Nežádoucí účinky, jako je akatizie (neklid), dystonie (svalové křeče a stahy), ztráta přidružených pohybů, ztuhlost a třes se vyskytovaly významně častěji ve skupině s fluphenazinem
• Další nežádoucí účinky, jako jsou závratě, ospalost, sucho v ústech, nevolnost, a zvracení se vyskytovaly významně častěji ve skupině s nízkou účinností

Haloperidol

• Bylo zahrnuto 17 RCT a 877 účastníků (velikosti vzorků se pohybovaly mezi 16 a 109 účastníky, a délka studie mezi dvěma a 12 týdny)
• Všechny postupy randomizace a zaslepení byly nedostatečně popsány
• Nebyl podán jasný důkaz, že haloperidol je lepší než nízkopotentní antipsychotika, pokud jde o klinickou odpověď (14 RCT, n = 574, RR 1.11, CI 0,86 až 1,44 nízká kvalita důkazů)
• Žádné jasné rozdíly v přijatelnosti léčby (11 RCT, RR 0,82, CI 0,38 až 1.77, nízká kvalita důkazů)
• Více účastníků ze skupiny s nízkou účinností léku trpělo sedací, problémy s ortostázou (neschopnost dlouho stát) a přibýváním na váze
• Naopak pohybové poruchy byly častější ve skupině s haloperidolem
• Nebyly k dispozici žádné údaje o úmrtí nebo kvalitě života

Autoři uvádějí, že:

Pro osoby se schizofrenií je důležité vědět, že existují důkazy nízké/střední kvality o tom, že trifluoperazin/Haloperidol/Flufenazin a nízkopotentní antipsychotika mají přibližně stejný vliv na léčebnou odpověď, a že existují důkazy nižší kvality o tom, že se jasně liší v nežádoucích účincích (např. pohybové poruchy). Mohli by svým lékařům říci, že se chtějí podílet na výběru antipsychotika, které je pro ně nejvhodnější.

Z hlediska účinnosti byl mezi antipsychotiky s vysokou a nízkou účinností zjištěn malý rozdíl.

Diskuse

Všechny tři přehledy zjistily malý rozdíl v účinnosti mezi vysoce potentními antipsychotiky Trifluoperazinem, Haloperidolem, Fluphenazinem a nízkopotentními typickými antipsychotiky.

Co se týče nežádoucích vedlejších účinků, obecným závěrem všech tří prací je, že vysokopotentní antipsychotika vyvolávají větší poruchy pohybu, zatímco nízkopotentní antipsychotika vyvolávají rozmanitější účinky, jako je sedace, závratě, nevolnost a přírůstek hmotnosti.

To posiluje názor, který autoři opakují, že pacienti by se měli podílet na výběru předepsaného antipsychotika. Pokud je účinnost jednotlivých antipsychotik víceméně rovnocenná, pak by se jistě rozhodovalo o tom, které nežádoucí účinky jsou nejlépe snášeny nebo představují pro jedince větší zdravotní riziko.

Je třeba poznamenat, že jak kvalita způsobu, jakým byly studie uváděny, tak údaje, které shromáždily, byly většinou nízké a/nebo střední kvality. Jediný vysoce kvalitní nález pocházel z jedné RCT s flufenazinem oproti nízkopotentním antipsychotikům, která ukázala, že nízkopotentní antipsychotika byla významně odpovědnější za sedaci.

Závěry

Při současné omezené kvalitě důkazů je obtížné vyvodit pevné závěry o relativní účinnosti antipsychotik první generace s vysokou a nízkou účinností. Nicméně důkazy, které jsou k dispozici, poukazují na nedostatek rozdílů v účinnosti, ale na jasné rozdíly v nežádoucích vedlejších účincích, takže je nezbytné, aby se pacienti podíleli na rozhodování o tom, které antipsychotikum je pro ně vhodné, jak autoři ve svých závěrech jasně uvádějí.

Podrobněji řečeno, psychiatrická péče je v rámci medicíny možná jedinečná, pokud jde o dopad, který může mít zapojení pacientů na výsledky, jako je například dodržování léčby (Thompson & McCabe, 2012). Z nedávných přehledů je skličující zjištění, že sdílené rozhodování při léčbě schizofrenie se vyskytuje méně často než v běžné praxi, přestože pacienti i lékaři uznávají jeho žádoucnost (Beitinger et al., 2014).

Sdílené rozhodování při léčbě schizofrenie se vyskytuje méně často než v běžné praxi.

Omezení

• Všeobecně nízká kvalita dostupných údajů a nedostatek údajů pro některá výsledná měření, jako je sedace, úmrtí nebo kvalita života
• Existuje širší omezení přesahující rámec těchto přehledů, které autoři formulují: „klasifikace antipsychotik s vysokou a nízkou účinností není jednoznačná“
• Autoři také vysvětlují, že v dostupných údajích chybělo mnoho antipsychotik s nízkou účinností
• Dva z autorů obdrželi od farmaceutických společností honoráře za konzultace nebo přednášky. Nicméně dva autoři, kteří skutečně prováděli extrakci dat, neměli žádný střet zájmů, který by museli deklarovat

Odkazy

Tardy, M., Dold, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014a). Trifluoperazin versus nízkopotentní antipsychotika první generace pro léčbu schizofrenie. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009396.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009396.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014b). Fluphenazin versus nízkopotentní antipsychotika první generace u schizofrenie. Cochrane Database of Systematic Reviews, (8). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009230.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009230.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Kissling, W., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014c). Haloperidol versus nízkopotentní antipsychotika první generace u schizofrenie. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009268.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009268.pub2

Arana, G. W. (2000). Přehled nežádoucích účinků způsobených typickými antipsychotiky (PDF). Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 8), 5-11.

Beitinger, R., Kissling, W., & Hamann, J. (2014). Trendy a perspektivy společného rozhodování u schizofrenie a příbuzných poruch. Aktuální názory v psychiatrii, 27(3), 222-229.

Carlsson, A., & Lindqvist, M. (1963). Vliv chlorpromazinu nebo haloperidolu na tvorbu 3-methoxytyraminu a normetanefrinu v myším mozku. Acta pharmacologica et toxicologica, 20(2), 140-144.

Gaebel, W., Falkai, P., Weinmann, S., & Wobrock, T. (2006). Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie PuNH (Hrsg) S3-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Bd 1: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff, Darmstadt.

Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., Engel, R. R., Li, C., & Davis, J. M. (2009). Druhá generace versus první generace antipsychotik u schizofrenie: metaanalýza. The Lancet, 373(9657), 31-41.

Lohse, M. J., Lorenzen, A., & Müller-Oerlinghausen, B. (2004). Psychopharmaka Arzneiverordnungs-Report 2003 (s. 704-749): Springer.

Rijcken, C. A., Monster, T. B., & Brouwers, J. R. (2003). Chlorpromazinové ekvivalenty versus definované denní dávky: jak porovnávat dávky antipsychotik? Journal of clinical psychopharmacology, 23(6), 657-659.

Taylor, D., Paton, C., & Kerwin, R. (2007). The Maudsley prescribing guidelines (Pokyny pro předepisování léčivých přípravků v Maudsley): CRC Press.

Thompson, L., & McCabe, R. (2012). The effect of clinician-patient alliance and communication on treatment adherence in mental health care: a systematic review. BMC psychiatry, 12(1), 87.