Spojení sulfonylurey se závažnými nežádoucími účinky

Nežádoucí účinky sulfonylurey mohou znamenat, že po téměř 50 letech končí éra sulfonylurey.

Sulfonylurey se v klinické praxi široce používají k léčbě diabetu 2. typu již téměř 50 let. I když je nyní k dispozici mnoho novějších léků, zůstávají sulfonylurey nejčastějšími antidiabetickými léky, které lékaři ochotně předepisují jako doplněk nebo po selhání léčby lékem první volby metforminem. Cenová dostupnost a vyšší účinnost snižující hladinu glukózy jsou možnými výhodami, které vysvětlují, proč je tato skupina léků v praxi často používána. Byly však vyjádřeny obavy, proč by se sulfonylureové léky neměly používat jako léky první volby a proč by se měly vyvarovat použití s metforminem, a to z důvodu obav týkajících se závažného kardiovaskulárního a hypoglykemického rizika.

Dlouhodobá bezpečnost této třídy představuje pro praktické lékaře mnoho otázek.

Sulfonylureové léky se dělí na dvě generace: první generaci a druhou generaci. V současné době se používají sulfonylurey druhé generace (glyburid, glipizid, glimepirid, glicazid), zatímco sulfonylurey první generace se již nepoužívají (tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid) z důvodu závažných epizod hypoglykémie. Tato skupina léků se obvykle používá u pacientů s diabetem 2. typu, u nichž je hlavním problémem cena, u pacientů, kteří nemají nadváhu a u nichž je metformin kontraindikován, není dobře snášen nebo se u nich nepodařilo dosáhnout cílových hodnot glykémie. Nejčastějšími nežádoucími účinky sulfonylurey jsou hypoglykémie, přírůstek hmotnosti a riziko kardiovaskulárních příhod. Lékaři zpočátku předepisují nižší dávky sulfonylurey, aby předešli riziku hypoglykémie. Bohužel u některých pacientů užívajících sulfonylureu mohou nežádoucí účinky převážit nad přínosy.

Jsou nežádoucí účinky sulfonylurey natolik závažné a zjevné, aby se lékaři vyhnuli jejímu užívání? V průběhu let bylo provedeno několik studií, které hodnotily užívání sulfonylurey způsobující hypoglykémii. V britské studii Clinical Practice Research Datalink propojené s databázemi Hospital Episode Statistics a Office for National Statistics se hodnotilo, zda přidání nebo přechod na sulfonylureu souvisí se závažnou hypoglykémií při setrvání na metforminu jako monoterapii u pacientů s diabetem 2. typu. Celkem 25 699 pacientů během studie přidalo nebo přešlo na sulfonylureu. Při průměrné době sledování 1,1 roku se u sulfonylurey projevil nárůst hypoglykémie. Z údajů vyplynula incidence 5,5 vs. 0,7 na 1000 osoboroků, poměr rizika 7,60 a 95% interval spolehlivosti 4,64 až 12,44, z čehož vyplynulo vyšší riziko výskytu hypoglykémie u pacientů.

S užíváním sulfonylurey byla spojena také kardiovaskulární rizika. Mechanismus tohoto zdůvodnění souvisí s vazbou léků na receptor SUR-1 na beta buňkách pankreatu, která vede k uzavření KATP kanálů, což zpětně zvyšuje intracelulární vápník. Teorie dospěly k závěru, že vazba sulfonylurey na KATP kanály v kardiomyocytech ovlivňuje ischemický preconditioning, který může vést k infarktu myokardu. Americká studie zkoumala kardiovaskulární účinky všech hlavních antidiabetik druhé linie u pacientů s diabetem 2. typu, u kterých nedošlo k adekvátní kontrole glykémie nebo kteří netolerovali metformin. Pacienti měli komerční pojištění nebo pojištění Medicare Advantage. U 47,6 % ze 132 737 účastníků byly předepsány sulfonylureové léky. Všechny antidiabetické léky druhé volby porovnávají s inhibitory DPP-4 vzhledem k prokázané neutrálnosti studií v oblasti kardiovaskulárních příhod. Výsledky ukázaly, že riziko kardiovaskulárních příhod je mnohem vyšší u sulfonylurey než u inhibitorů DPP-4.

Aktuální doporučení ADA pro rok 2019 zachovávají používání sulfonylurey jako poslední linie léčby, pokud selžou všechny ostatní třídy antidiabetických léků nebo pokud je HbA1C nad cílovou hodnotou, pokud nejsou hlavním problémem náklady. Při výběru sulfonylmočoviny k zahájení léčby doporučují pokyny ADA zvolit sulfonylmočovinu druhé (pozdější) generace kvůli nižšímu riziku hypoglykémie.

Výzkumníci dospěli k závěru, že sulfonylmočoviny jsou spojeny se závažnými život ohrožujícími příhodami, které ovlivňují rozhodnutí o zahájení léčby těmito léky. Hodnocení kardiovaskulární bezpečnosti a rizika hypoglykémie u sulfonylurey bylo velkým problémem. Celkově je zvýšené riziko těchto účinků spojeno se zavedením sulfonylurey do antidiabetického lékového režimu. Nežádoucí účinky sulfonylurey mohou potenciálně vést k tomu, že poskytovatelé zdravotní péče nebudou tyto léky při léčbě pacientů s diabetem využívat.

Practice Pearls:

• Sulfonylurea je účinná při snižování HbA1C a má nižší náklady pro pacienty s diabetem, ale riziko kardiovaskulárních příhod a hypoglykémie může převážit nad přínosy.
• Pokyny ADA 2019 doporučují používat sulfonylureu druhé generace kvůli nižšímu riziku hypoglykémie.
• Lékaři mohou zvážit, zda po metforminu rutinněji předepisovat agonisty receptoru GLP-1, inhibitory DPP-4 nebo inhibitory SGLT-2 než sulfonylureu kvůli zvýšenému riziku kardiovaskulárních příhod.

Abrahamson, Martin J. „Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Ano, nadále nám dobře slouží!“ Diabetes Care, American Diabetes Association, 1. 1. 2015 care.diabetesjournals.org/content/38/1/166,

Azoulay, Laurent a Samy Suissa. „Sulfonylurey a rizika kardiovaskulárních příhod a úmrtí: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies“. Diabetes Care, American Diabetes Association, 1. května 2017, care.diabetesjournals.org/content/40/5/706.

Douros, Antonios a kol. „Sulfonylureas as Second-Line Drugs in Type 2 Diabetes and the Risk of Cardiovascular and Hypoglycaemic Events: B.: „Population-Based Cohort Study“ (Populační kohortová studie). The BMJ, British Medical Journal Publishing Group, 18. července 2018, www.bmj.com/content/362/bmj.k2693.

Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate

.