Rychle smrtelný případ toxicity nízkých dávek metotrexátu

Abstrakt

Dvaaosmdesátiletá žena trpěla 1 týden mnohočetnými vředy v ústech a malenou. Její laboratorní testy odhalily pancytopenii a akutní selhání ledvin. V anamnéze měla revmatoidní artritidu, pro kterou užívala 7,5 mg metotrexátu týdně, a chronické onemocnění ledvin 4. stupně z diabetické nefropatie. Během hospitalizace se u ní rozvinula pneumonie a septický šok vyžadující noradrenalin a vazopresin. Podstoupila kontinuální venovenózní hemodiafiltraci. Byl podán leukovorin, filgrastim a několikanásobné transfuze balených červených krvinek a krevních destiček. Přes všechny intervence zůstávala hypotenzní a pancytopenická. Zemřela šestý den hospitalizace na akutní hypoxické respirační selhání v důsledku septického šoku.

1. Úvod

Tento případ jsme chtěli popsat, abychom vytvořili povědomí o tom, že toxicita metotrexátu může být fatální. Ačkoli se při léčbě revmatoidní artritidy používá režim s nízkými dávkami, může být potenciálně toxický v přítomnosti chronického onemocnění ledvin, zejména u starších osob s četnými komorbiditami. Doporučení American College of Rheumatology uvádějí doporučení týkající se monitorování kompletního krevního obrazu (CBC), jaterních transamináz a kreatininu a zmiňují, že v přítomnosti komorbidit je nutné častější monitorování; specifická doporučení v přítomnosti chronického onemocnění ledvin však chybí. Methotrexát by měl být v přítomnosti chronického onemocnění ledvin používán s nejvyšší opatrností.

2. Prezentace

Dvaaosmdesátiletá žena se dostavila na pohotovost se stížnostmi na krvácející ústní vředy a černou dehtovitou stolici po dobu 1 týdne. Její anamnéza byla významná pro paroxysmální fibrilaci síní, pro kterou užívala apixaban, revmatoidní artritidu, pro kterou užívala 7.5 mg metotrexátu jednou týdně po dobu 6 let, ischemickou chorobu srdeční se zavedením stentu do levé cirkumflexní a pravé koronární tepny před 6 lety, městnavé srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí, pro které užívala digoxin a furosemid, diabetes mellitus 2. typu na repaglinidu, hypertenzi a chronické onemocnění ledvin 4. stupně sekundárně k diabetu a hypertenzi. V době prezentace byly její životní funkce stabilní. Měla mnohočetné krvácející vředy v dutině ústní a digitální rektální vyšetření neprokázalo čerstvou krev, ale okultní krev byla pozitivní.

Kompletní krevní obraz odhalil hemoglobin 8,1 g/dl s MCV 106,8 fl odpovídající makrocytární anémii, počet trombocytů 73 × 103/µl, počet WBC 4. Všichni pacienti byli v pořádku.0 × 103/µL s absolutním počtem neutrofilů 500, sodík 147 mEq/L, draslík 6,0 mEq/L, bikarbonát 14 mEq/L, kreatinin 7,75 mg/dl, BUN 125 mg/dl, eGFR 5 ml/min/1,73 m2, ALT 30 U/L, AST 26 U/L, alkalická fosfatáza 56 U/L, hladina digoxinu 1,3 ng/ml a hladina metotrexátu 0,27 µmol/l. Na 12svodovém EKG byla zjištěna AV blokáda 1. stupně a telemetrie vykazovala časté pauzy 2,5 sekundy a občasné vystupňování do blokády 2. typu. Rentgenový snímek hrudníku při přijetí prokázal kardiomegalii, ale žádné plicní onemocnění. V pokročilých pokynech pacientky bylo uvedeno, že si nepřeje resuscitaci.

Byly přezkoumány její předchozí laboratorní výsledky a bylo zjištěno, že k poklesu renálních funkcí došlo v průběhu dvou týdnů. Dva týdny před současným přijetím jí byly provedeny testy renálních funkcí, které ukázaly počátek zhoršování renálních funkcí ve srovnání s výchozími hodnotami s kreatininem 3,58 mg/dl a eGFR 12 ml/min/1,73 m2. Nadále však užívala metotrexát.

Během 1. dne hospitalizace měla 2 epizody hematemézy, po nichž hemoglobin a trombocyty klesly na 7,4 g/dl, resp. 29 × 103/µl. Počet jejích WBC byl 500/mm3 a absolutní počet neutrofilů klesl na nulu. Pacientce byl podáván intravenózně leukovorin 100 mg každých 6 hodin a filgrastim 480 mcg subkutánně jednou denně, protože byla neutropenická. Byly jí podány 2 jednotky balených červených krvinek a 1 jednotka transfuze krevních destiček. Hladiny hemoglobinu a krevních destiček se zvýšily na 8,1 g/dl a 30 × 103/µl. Dále byl podán darbepoetin 60 mcg subkutánně. Intravenózně byl podáván fyziologický roztok s bikarbonátem 40 mEq v dávce 50 cm3/hod. Byla zahájena hemodialýza, u pacientky však došlo k hypotenzi s MAP v rozmezí 55-60 mmHg. Poté byla zahájena kontinuální venovenózní hemodiafiltrace (CVVHFD).

Druhý den hospitalizace stouply horečky na 101,2F. Byl zopakován rentgenový snímek hrudníku, který prokázal opacity levého středního a dolního plicního pole svědčící pro konsolidaci. Okamžitě byla odeslána krevní kultivace a empiricky byl zahájen intravenózní meropenem 1 g každých 12 hodin, intravenózní vankomycin 1 g dávkovaný denně podle hladin v korytu a intravenózní kaspofungin 50 mg každých 24 hodin. V krevních kulturách byla prokázána Klebsiella pneumoniae. Pokračovalo se v podávání širokospektrých antibiotik. Hladiny MTX měly tendenci klesat na 0,18 µmol/l. Absolutní počet neutrofilů se zvýšil pouze na 100/mm3. Saturace kyslíkem byla udržována nad 90 % pomocí vysokoprůtokové nosní kanyly s průtokem 40 l/min.

Třetí den se u ní zvýšila hypotenze v důsledku septického šoku, který vyžadoval noradrenalin v dávce 14 mcg/min. Byl také přidán vazopresin v dávce 0,03 jednotek/min. Záchrana leukovorinem byla ukončena, protože hladina MTX byla nyní 0,02 µmol/l. Trombocyty klesly na 13 × 103/µl, proto byla podána 1 jednotka trombocytů. I přes podání filgrastimu absolutní počet neutrofilů opět klesl na nulu s počtem WBC 300/mm3. Pro septický šok byl rovněž zahájen intravenózní podávání hydrokortizonu 100 mg každých 8 hodin. Čtvrtý den pacient nadále vyžadoval vysoké dávky noradrenalinu a vazopresinu. Opakované kultivace krve byly negativní.

Zůstala hypotenzní a vyžadovala stále větší množství noradrenalinu. Přetrvávala neutropenie, anémie a trombocytopenie. Cíle péče byly 5. den projednány s rodinou a bylo rozhodnuto o ukončení CVVHFD a ukončení péče při současném zahájení komfortních opatření. Pacientka zemřela 6. den hospitalizace na akutní hypoxické respirační selhání v důsledku septického šoku.

3. Diskuse

Jedná se o případ starší ženy s četnými komorbiditami, u níž došlo k fatálnímu zhoršení zdravotního stavu, které bylo vyvoláno pokračováním v léčbě nízkými dávkami metotrexátu pro revmatoidní artritidu, který je obecně vynikajícím lékem na zánětlivou artritidu s dobrým bezpečnostním profilem, a to i přes zhoršení renálních funkcí. Porucha funkce ledvin vedla ke kumulaci toxických hladin methotrexátu, což mělo za následek pancytopenii a učinilo pacientku náchylnou k infekcím a těžké sepsi, která nakonec způsobila její smrt.

Methotrexát je v současné době považován za první linii chorobu modifikujících antirevmatik (DMARDs) . Jedná se o antimetabolit, který kompetitivně inhibuje přeměnu dihydrofolátu na tetrahydrofolát vazbou na dihydrofolátreduktázu. Tetrahydrofolát je nezbytný pro syntézu thymidinu a purinů potřebných pro syntézu DNA. Léčba vysokými dávkami methotrexátu je definována jako dávka vyšší než 500 mg/m2 podávaná intravenózně a většinou se používá při léčbě různých malignit . Režim nízkých dávek (5 mg až 25 mg jednou týdně) se široce a bezpečně používá při léčbě revmatoidní artritidy, psoriázy a mnoha dalších revmatologických onemocnění.

Prevalence revmatoidní artritidy u starších osob v posledních dvou desetiletích stoupá a v mnoha zemích může u starších pacientů (starších 65 let) dosahovat až 40 % . Mnoho studií prokázalo její bezpečnost u této skupiny pacientů. V roce 1995 Felson a kol. provedli analýzu souhrnných údajů z 11 klinických studií zahrnujících 496 pacientů, která ukázala, že věk ani porucha funkce ledvin nemají žádný vliv na účinnost methotrexátu; jeho toxicita však zůstala u starších osob nezměněna, ale významně se zvýšila u pacientů se sníženou funkcí ledvin . V roce 1996 Bologna a kol. studovali účinky léčby nízkými dávkami methotrexátu u 469 pacientů a dospěli k závěru, že věk při zahájení léčby methotrexátem nemá vliv na jeho účinnost ani toxicitu . To vedlo k závěru, že snížená funkce ledvin u našeho pacienta může být příčinou závažné toxicity.

Jelikož se více než 90 % methotrexátu vylučuje a nemění renálně mechanismem glomerulární filtrace, tubulární sekrece a tubulární reabsorpce, jeho eliminační poločas se zvyšuje a clearance klesá se stupněm poškození ledvin . Léčiva způsobující sníženou renální eliminaci (aminoglykosidy, cyklosporin, nesteroidní protizánětlivé látky, sulfonamidy, probenecid, salicyláty, penicilin, kolchicin, cisplatina, a další nefrotoxické léky) a léky způsobující vytěsnění methotrexátu z vazebných míst na proteiny (salicyláty, probenecid, sulfonamidy, barbituráty, fenytoin, retinoidy, sulfonylurey a tetracykliny) významně zvyšují jeho toxicitu.

Studie MATRIX (Methotrexate and Renal Insufficiency study) provedená v roce 2004 dospěla k závěru, že samotný sérový kreatinin nestačí k posouzení renálního selhání u pacientů užívajících methotrexát a navrhla sledovat měření clearance kreatininu . Od té doby bylo publikováno mnoho pokynů týkajících se úpravy dávky methotrexátu na základě poruchy funkce ledvin. University College London Hospital shromáždila mnoho odkazů a navrhla, že dávkování methotrexátu by mělo být sníženo na 65 % u clearance kreatininu nižší než 60 ml/min a na 50 % u clearance kreatininu nižší než 45 ml/min. Pokud je clearance kreatininu nižší než 30 ml/min, bylo navrženo úplné vynechání methotrexátu. Současné užívání jiných nefrotoxických léků, jak je uvedeno výše, je také důležitým faktorem při úpravě dávky methotrexátu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Není jasné, proč náš pacient pokračoval v užívání metotrexátu navzdory zhoršení funkce ledvin. Jednalo se o starší paní užívající více léků, která žila sama, a lze spekulovat, že nebyla schopna se o sebe adekvátně postarat.

Není třeba dodávat, že pacienti užívající metotrexát potřebují pravidelné laboratorní testy ke sledování funkce ledvin, jater a krevního obrazu. American College of Rheumatology vydala pokyny pro sledování pacientů na methotrexátu s rutinními krevními testy sestávajícími z kompletního krevního obrazu, testu jaterních funkcí a kreatininu. Pokud pacient užívá lék déle než 6 měsíců, je nutné provádět krevní testy každých 12 týdnů. V případě přítomnosti komorbidit nebo abnormálních laboratorních výsledků je však opodstatněné častější sledování .

Pokud není upraven renální režim, může vést k nežádoucím účinkům projevujícím se nejčastěji ve formě mukozitidy, hepatotoxicity, nefrotoxicity a myelosuprese. Většina profilu toxicity byla studována u pacientů užívajících vysoké dávky methotrexátu při nádorových onemocněních. O toxicitě nízkých dávek methotrexátu bylo provedeno jen málo studií. Ve studii Kivity a kol. byly u 28 pacientů studovány klinické charakteristiky a rizikové faktory toxicity nízkých dávek metotrexátu. Nejčastějším projevem toxicity nízkých dávek metotrexátu byla pancytopenie, která byla pozorována u 78,5 % souboru, zatímco hepatoxicita v podobě mírného zvýšení jaterních enzymů byla pozorována pouze u 28 %. To je v souladu s naším pacientem, u kterého se vyskytla pancytopenie s normálními jaterními funkčními testy. Zjistili také, že sledování hladiny léku nekoreluje se stupněm pancytopenie a sérové hladiny léku se neliší u pacientů, kteří na toxicitu zemřeli, od těch, kteří se z ní zotavili . Přesto existuje doporučení trendovat hladiny metotrexátu, dokud hladina není <0,1 µM . V jiné případové studii Calvo-Romero et al. bylo zjištěno, že pancytopenie v důsledku léčby nízkými dávkami methotrexátu se častěji vyskytuje v přítomnosti poruchy funkce ledvin . Mori et al. retrospektivně analyzovali 40 případů myelosuprese vyvolané nízkými dávkami metotrexátu a dospěli k závěru, že k myelosupresi může dojít náhle kdykoli během léčby. Zmínili také, že nejdůležitějšími rizikovými faktory ovlivňujícími závažnost pancytopenie jsou sérové hladiny albuminu a suplementace kyselinou listovou. Náš pacient neužíval doplňky kyseliny listové a byla u něj zjištěna závažná pancytopenie . Tabulka 1 shrnuje studie, série případů a kazuistiky týkající se toxicity nízkých dávek metotrexátu.

Léčba toxicity methotrexátu je zaměřena na podávání záchranné kyseliny folinové a zvýšení eliminace methotrexátu. Kyselina folinová doplňuje intracelulární zásoby redukované kyseliny listové tím, že kompetitivně inhibuje buněčné vychytávání methotrexátu. Vylučování methotrexátu lze zvýšit hydratací >3 l/m2 za den, aby se maximalizoval výdej moči . Methotrexát se může srážet v kyselé moči a způsobovat krystalurii, proto alkalizace moči perorálním nebo parenterálním bikarbonátem sodným může pomoci tomu zabránit a zlepšit vylučování methotrexátu . Dalším způsobem, jak zlepšit eliminaci, jsou mimotělní metody, jako je hemodialýza, vysokoprůtoková hemodialýza, výměna plazmy a kontinuální náhradní léčba ledvin . V roce 2012 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) glukarpidázu k intravenóznímu použití při toxicitě methotrexátu při poruše funkce ledvin. Jedná se o rekombinantní formu karboxypeptidázy G2, což je bakteriální enzym, který štěpí methotrexát na dva katabolity. Tyto katabolity jsou mnohem méně toxické než mateřská sloučenina a vylučují se hepatálně . V současné době chybí údaje týkající se použití glukarpidázy při toxicitě nízkých dávek metotrexátu.

4. Závěr

Navrhuji závěrem dostatečně zdůraznit, že metotrexát, ačkoli je velmi užitečným lékem při léčbě zánětlivé artritidy, se i při použití nejnižších dávek může ukázat jako fatální v přítomnosti renální insuficience. Rutinní testy krevního obrazu, jaterních a renálních funkcí u pacientů užívajících methotrexát by měly být v přítomnosti chronického onemocnění ledvin prováděny v častějších intervalech. Myelosuprese způsobená methotrexátem může nastat náhle kdykoli během léčby. Hladiny léku metotrexátu nemusí odpovídat závažnosti toxicity.

Souhlas

Všichni autoři prohlašují, že od pacienta (nebo jiných schválených stran) získali písemný informovaný souhlas s publikováním této kazuistiky a doprovodných obrázků.

Konflikty zájmů

Autoři prohlásili, že neexistují žádné konflikty zájmů.

Příspěvky autorů

Nasreen Shaikh byla hlavní rezidentkou, která se starala o pacienta a napsala tuto kazuistiku. Kazuistika byla upravena a dokončena s pomocí staršího rezidenta Rishiho Raje. Muhammad Sardar byl rezidentem z hematoonkologie, který pomáhal zvládat toxicitu metotrexátu a poskytl cenné podklady pro kazuistiku. Punit Jariwala byl hlavním ošetřujícím lékařem pacienta a pomáhal při shromažďování zásadních informací.

.