Articles

Reakce na „benzylovém“ uhlíku: bromace a oxidace

On 12 října, 2021 by admin

Uhlík sousedící s aromatickým kruhem – „benzylový“ uhlík – se může účastnit několika užitečných a zajímavých reakcí. Dnes uvedeme příklady a mechanismy dvou klíčových příkladů: benzylové bromace a benzylové oxidace. Zde je stručné shrnutí:

Tabulka obsahu

Alkylové skupiny = „hrubky“
Něco zvláštního na alkylových skupinách přiléhajících k benzenovému kruhu
„Fenyl“ vs „Benzyl“ : Jaký je mezi nimi rozdíl?
Benzylové radikály jsou stabilizovány rezonancí, fenylové nikoliv.
Benzylové (a alkylové) C-H vazby jsou slabé ve srovnání s ostatními alkylovými C-H vazbami
Benzylové bromování
Kdy „benzylové bromování“ NEFUNGUJE?
Použití benzylové bromace
Benzylová oxidace pomocí KMnO4 (nebo H2CrO4)
Benzylová oxidace vyžaduje benzylovou C-H vazbu
Proč je to důležité?
Poznámky
Testujte se!
(pro pokročilé) Odkazy a další literatura

Alkylové skupiny = „hrubá mouka“

Ve výživě se „hrubou moukou“ nazývá veškerá celulóza a vláknina obsažená v potravinách, která jen projde vaším tělem, aniž by byla skutečně strávena.

To do značné míry popisuje chování alkylových skupin v naprosté většině reakcí organické chemie, které jsme se naučili. Jejich chemie je „nudná“. Mohou tvořit páteř a celkovou strukturu molekuly, ale jejich vazby C-H jsou ve většině reakčních podmínek inertní.

V podstatě jedinou reakcí alkylových skupin, kterou se v úvodu organické chemie zabýváme, je volná radikálová substituce, pokud nepočítáme hoření. A dokonce i tato reakce bývá dost neselektivní, zejména pokud se zabýváte chlorací volnými radikály.

Viděli jsme, že výjimku z tohoto „nudného“ chování lze nalézt u volné radikálové bromace takzvaných „alilických“ C-H vazeb . „Alylická“ poloha je uhlík, který sousedí s dvojnou vazbou (nikoli C-H na samotné dvojné vazbě! to je „vinylický“ C-H).

Čím je „allylická“ poloha tak zvláštní? Allylické radikály, karbokationty a anionty jsou značně stabilizované díky rezonanci. Orbital allylového radikálu, karbokationtu nebo aniontu se může sladit s p-orbitály v sousední vazbě pí, čímž vzniká větší „systém pí“ a náboj se rozloží na větší plochu.

Na alkylových skupinách přiléhajících k benzenovému kruhu je něco zvláštního

Co je důvodem tohoto malého výletu do paměti? No, nedávno jsme strávili nějakou dobu probíráním Friedelovy-Craftsovy alkylační reakce a já ve vás nechci vzbudit dojem, že umístění alkylové skupiny na benzenový kruh je syntetická slepá ulička.

Alkylové skupiny nemusí být inertní! Stejně jako alkylové uhlíky jsou alkylové skupiny, které sousedí s benzenovými kruhy, obzvláště reaktivní, což může mít nejrůznější důležité aplikace.

V tomto příspěvku se budeme zabývat dvěma důležitými reakcemi:

Benzylovou bromací – volnoradikálová bromace alkylové skupiny přiléhající k aromatickému kruhu
Benzylovou oxidací – úplná oxidace alkylové skupiny přiléhající k benzenu na karboxylovou kyselinu.

3. „Fenyl“ vs „Benzyl“ : Jaký je mezi nimi rozdíl?

Nejprve jeden rychlý postup. Ujasněme si důležité názvosloví, protože „fenyl“ a „benzyl“ způsobují mnoho nejasností:

Fenylová skupina (nebo fenylový substituent) je benzen minus vodík: C6H5 . Uhlíky v kruhu jsou fenylové uhlíky a vodíky připojené k fenylovým uhlíkům jsou fenylové C-H vazby. Je to obdoba vinylu (viz výše).
Benzylová skupina je methylbenzen minus vodík: C6H5CH2 . Uhlík sousedící s kruhem je benzylový uhlík a vodíky připojené k benzylovému uhlíku se nazývají benzylové vodíky. Je to analogie allylu (výše).

4. Benzylové radikály jsou stabilizovány rezonancí; fenylové radikály nikoli.

Analogie fenylu s vinylem a benzylu s allylem se vztahuje i na stabilitu jejich radikálů (a také jejich karbokationtů a aniontů).

Fenylové radikály nejsou stabilizovány rezonancí, protože orbital obsahující radikál svírá pravý úhel s orbitaly pi-systému a nedochází mezi nimi k překryvu. Radikály na sp2 hybridizovaných uhlících jsou obecně méně stabilní než radikály na alkylových uhlících. (Viz příspěvek: Tři faktory, které destabilizují volné radikály )

Benzylové radikály jsou neobyčejně stabilní, protože orbital obsahující radikál se může vyrovnat s pi-systémem benzenového kruhu, stejně jako u jejich allylových příbuzných (to platí i pro benzylové kationty a anionty).

Benzylové (a allylové) C-H vazby jsou slabé ve srovnání s ostatními alkylovými C-H vazbami

Benzylové C-H vazby mají vazebné síly (tzv, nebo vazebné disociační energie) přibližně 90 kcal/mol, což je podstatně slabší než terciární vazby C-H (pevnost vazby 93 kcal/mol), sekundární vazby C-H (96 kcal/mol) a primární vazby C-H (100 kcal/mol). (Fenylové vazby C-H mají sílu asi 113 kcal/mol, což opět odráží nestabilitu fenylových radikálů ).

Protože energie disociace vazby odrážejí snadnost homolytického štěpení vazby C-H (tj. jak snadné je disociovat vazbu na dva volné radikály), je to další způsob, jak říci, že benzylové radikály se tvoří obzvláště snadno ve srovnání s ostatními alkylovými radikály.

Předtím jsme viděli, že totéž platí pro alkylové vazby C-H . Při „allylické bromování“ se jedna z vazeb C-H na alkylové skupině sousedící s dvojnou vazbou převede na vazbu C-Br za použití N-bromosukcinimidu (NBS) a světla (hν) :

Reakce je selektivní pro allylické C-H v přítomnosti primárních, sekundárních a terciárních vazeb C-H v důsledku slabší pevnosti allylické vazby C-H (89 kcal/mol).

Benzylická bromace

Podobný proces funguje pro „benzylické“ uhlíky. Můžeme použít NBS (jako výše) nebo prostě jen Br2, protože aromatické kruhy nejsou s Br2 zdaleka tak reaktivní jako dvojné vazby.

Po vytvoření (pomocí „tepla“ nebo „světla“, které iniciuje reakci homolytickou disociací Br-Br) může bromový radikál Br- rozbít slabší benzylové vazby C-H, aniž by se dotkl silnějších alkylových vazeb C-H.

Například zde jsou produkty jeho reakce s toluenem a také isopropylbenzenem. Všimněte si, že bromován je POUZE benzylový uhlík. Vše ostatní zůstává v klidu!

Mechanismus benzylové bromace je v podstatě totožný s mechanismem allylové bromace, s iniciačním, propagačním a terminačním krokem. (Kliknutím sem zobrazíte vyskakovací obrázek mechanismu.)

(Další diskusi naleznete v tomto příspěvku: Allylická bromace )

Kdy „benzylická bromace“ NEfunguje?

Protože klíčem k této reakci je tvorba (relativně stabilního) benzylového radikálu, benzylová bromace selže na substrátech, kde je generování tohoto radikálu prostřednictvím přerušení vazby C-H nemožné.

Podívejte se například na následující příklad. Jak je možné generovat benzylový radikál, když jsou na benzylový uhlík navázány tři alkylové skupiny? Nemůže – a reakce selže.

Použití benzylové bromace

K čemu tedy může být benzylová bromace užitečná?

No, umožňuje nám využít všechny reakce alkylhalogenidů, které jsme probrali v Org 1 – většinou substituci a eliminaci – k získání produktů, které by bylo obtížné instalovat přímo na aromatický kruh pomocí Friedel-Craftsových reakcí.

Můžeme například použít benzylovou bromaci k nastavení SN2 reakce, např. po Friedelově-Craftsově alkylaci:

Vidíte, jak nám instalace dobré odcházející skupiny v benzylové poloze dává nejrůznější možnosti pro instalaci různých funkčních skupin?

Dalším příkladem je syntéza styrenu z benzenu. Na první pohled by se mohlo zdát, že nejpřímějším postupem je Friedelova-Craftsova reakce vinylchloridu s benzenem. Ale Friedelova-Craftsova reakce nefunguje pro alkenylové halogenidy (alias vinylhalogenidy)! (vinylkarboxy jsou méně stabilní než alkylkarboxy).

Tuto překážku můžeme obejít provedením Friedelovy-Craftsovy alkylace s ethylchloridem, následované benzylovou bromací a poté eliminací (přes E2, něčím jako NaOtBu/t-BuOH), čímž získáme alken:

Na základě výše uvedeného vám přinášíme krátký kvíz. Jak byste mohli převést tetralin (vlevo dole) na naftalen (vpravo dole)? Odpovězte v poznámkách pod čarou.

9. Co je to tetralen? Benzylová oxidace Pomocí KMnO4 (nebo H2CrO4)

Protože benzylová vazba C-H je poměrně slabá, můžete se právem ptát, zda lze v této poloze provádět i jiné typy reakcí (kromě bromování).

Jistě lze! Ukázkovým příkladem je benzylová oxidace – při níž se přeruší benzylová vazba C-H a vznikne benzylová vazba C-O.

No a teď: existují poměrně šetrná činidla pro benzylovou oxidaci, která jsou chemickým ekvivalentem polechtání vazby C-H pírkem, jehož výsledkem je benzylový aldehyd nebo keton .

To není typ benzylové oxidace, který se probírá v typickém úvodním kurzu organické chemie!

Naopak hlavním činidlem pro benzylovou oxidaci, které se probírá ve většině úvodních učebnic, je horký manganistan draselný (KMnO4). Pro tyto účely lze také použít horkou kyselinu chromovou (H2CrO4, která vzniká spojením dichromanové soli, jako je Na2Cr2O7, se silnou kyselinou, jako je H2SO4).

KMnO4 není subtilní. KMnO4 není jemný. KMnO4 není laskavý.

Roztok horkého KMnO4 je jako pytel plný rozzuřených piraní, které z vaší molekuly vyrvou všechno maso a nechají za sebou jen kosti. (Když o tom tak přemýšlím, je to něco jako vaše játra! )

Horký KMnO4 rozbije každou benzylovou C-H vazbu a přemění ji na C-O vazbu. Například z toluenu je produktem kyselina benzoová (karboxylová kyselina).

Ale nerozbíjí jen benzylové C-H vazby. Ale ne. Jde i po vazbách C-C; alespoň po těch, které nejsou přímo připojeny k fenylovému kruhu. Například para-diethylbenzen se přeměňuje na kyselinu para-benzen-dikarboxylovou.

Všimněte si, že aby k této oxidaci došlo, musí být alkylová vazba C-C odštěpena! (pravděpodobně se oxiduje až na plynný CO2).

Zajímavá je varianta na cyklické molekule, jako je tetralin; výsledkem je kyselina dikarboxylová.

Tato kyselina dikarboxylová se nazývá kyselina ftalová.

10. Kyselina ftalová se nazývá kyselina ftalová. Oxidace benzylových kyselin vyžaduje benzylovou vazbu C-H

Stejně jako u bromování benzylových kyselin nedochází k žádné reakci, pokud na benzylové pozici není vazba C-H . Například u t-butylbenzenu reakce zcela selhává:

Úplný mechanismus benzylové oxidace je příliš složitý, zdlouhavý a nejistý, než abychom jej zde mohli ukázat, ale prvním krokem je téměř jistě homolytické štěpení vazby C-H pomocí Mn=O za vzniku benzylového radikálu.

Proč je to důležité?

Oxidace benzylu pomocí KMnO4 je drsná reakce, ale může mít své využití. Nejlépe funguje u jednoduchých molekul, které nemají choulostivé funkční skupiny a vydrží velmi drsné zacházení.

V první řadě je třeba si uvědomit, že karboxylové kyseliny nelze umístit přímo na benzenový kruh pomocí Friedelovy-Craftsovy acylace, takže alkylace následovaná oxidací je užitečným řešením.

Druhou užitečnou funkcí při syntéze je skutečnost, že benzylová oxidace přeměňuje o- p- direktor (alkylovou skupinu) na meta- direktor.

Jak například budete konfrontováni se syntézou následující molekuly? (Nápověda: v určitém okamžiku zahrnuje oxidaci benzylu).

O syntéze aromatických sloučenin si toho ještě hodně povíme v několika dalších příspěvcích.

Příště: Redukce benzylových karbonylů – Clemmensenova a Wolff-Kishnerova redukce

Poznámky

„Zelí“ se může v chemii používat také jako slangový výraz pro „všechny ty věci na molekule, které můžete z nějakého důvodu bezpečně ignorovat“. Například bryostatin je bestie na molekule, která se ukazuje jako slibná protinádorová látka. Problém je, že k získání slušného množství bryostatinu je zapotřebí tuny vzácného mechorostu, a to nestačí pro klinickou studii na lidech. Proto několik skupin pracuje na výrobě jednodušších, snáze syntetizovatelných „bryologů“, kde se zbavují „zelí“, které není pro protinádorovou aktivitu nezbytné.

Br2 obecně nereaguje s aromatickými kruhy bez katalyzátoru Lewisovy kyseliny. Pokud je však přítomna silná aktivační skupina (např. OH, NR2 atd.), může dojít k určité bromaci kruhu, zejména při zvýšených teplotách.

Zábavný fakt: „Benzylová oxidace“ je odpovědí na hádanku, proč methylbenzen (toluen) není zdaleka tak silný karcinogen jako benzen. Je to proto, že vaše játra mají enzymy cytochromu p450 (obsahující železo s vysokým oxidačním stavem), které mohou oxidovat benzylovou skupinu CH3 na ve vodě rozpustnější karboxylovou kyselinu, což umožňuje její odstranění ledvinami.

To vyžaduje dvě oxidace a dvě eliminace. Opatrný způsob, jak to provést, je jednou oxidovat (tj. bromovat) a pak eliminovat, aby vznikl alken. Alken by se pak mohl znovu podrobit bromování (za použití NBS, aby se zabránilo bromování dvojné vazby), čímž se získá další bromování (zde je uveden benzylový produkt bromování, ale allylový je také proveditelný), které by se mohlo zpracovat s bází za vzniku aromatického naftalenu.

(v praxi se ukazuje, že obě bromování lze provést najednou za použití Br2 při vysoké teplotě. Úpravou bází pak lze získat naftalen).

Odpověď na kvízovou otázku č. 2.

Kvalifikujte se!

Klikněte pro převrácení

Klikněte pro překlopení