Prodloužení korigovaného QT intervalu: nový prediktor kardiovaskulárního rizika u pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace | Revista Española de Cardiología

ÚVOD

Nedávno publikovaná studie modifikovala klasický koncept ischemické kaskády a ve 100 % studovaných případů prokázala, že nejčasnější příhodou, ke které při ischemii dochází, je prodloužení korigovaného QT (QTc) intervalu.1 Abnormální prodloužení intervalu QTc bylo zaznamenáno u pacientů s nestabilní anginou pectoris (UA)2 nebo akutním infarktem myokardu (AMI) s elevací úseku ST. Navíc bylo zjištěno, že tato proměnná je nezávislým prediktorem arytmického úmrtí po AMI.4,5 V souladu s tímto pozorováním studie ACTION prokázala, že u pacientů s ischemickou chorobou srdeční je interval QTc delší než 430 milisekund prediktorem úmrtí srovnatelným s třícípou hvězdicí (odds ratio , 1,52 vs OR, 1,14)6; tato studie však byla provedena u pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční. Prodloužený interval QTc zjištěný u pacientů s UA nebo AMI7,8 se vrátil k normálním hodnotám 48 hodin po uspokojivé revaskularizaci myokardu. Spekuluje se, že normalizace tohoto intervalu u pacientů, kteří podstoupili angioplastiku, je markerem uspokojivé reperfuze.9

Nedávno jsme uvedli, že prodloužení intervalu QTc je nezávislým rizikovým markerem u pacientů s UA.10 Cílem této studie bylo prokázat prognostickou hodnotu prodlouženého intervalu QTc u pacientů přijatých na koronární jednotku s diagnózou akutního koronárního syndromu bez elevace ST (NSTEACS) a s normálním elektrokardiogramem (EKG) nevykazujícím známky akutních ischemických změn.

METODY

Pacienti

Od ledna 1995 jsme studovali 426 po sobě jdoucích pacientů přijatých na koronární jednotku Hospital Interzonal General de Agudos Eva Perón (provinční univerzitní nemocnice akutní péče specializovaná na velmi složité případy a všeobecné lékařství) v Buenos Aires, Argentině, za účelem zkoumání chování QTc intervalu u UA a AMI bez ST elevace, klasifikovaných jako IIB nebo IIIB podle Braunwaldových kritérií. UA definujeme jako: typickou anginózní bolest bez elevace biochemických markerů, s EKG změnami nebo bez nich. Hladiny srdečního troponinu T (cTnT) 30,04 ng/ml nebo frakce kreatinkinázy MB (CK-MB) >5 %, stanovené do 24 hodin od přijetí, byly považovány za abnormální a sloužily k odlišení pacientů s určitým stupněm nekrózy od těch, u nichž nebyly biochemické známky této komplikace (UA).

V žádném případě nebyla prokázána elektrokardiografická dokumentace AMI s elevací ST (transmurální) podle kritérií ACC/AHA12. Rádi bychom zdůraznili, že jsme zařadili pouze pacienty s normálním EKG (n=39) nebo bez nově vzniklých ischemických změn (n=16) ve srovnání s EKG provedeným během předchozích 6 měsíců, abychom splnili specifický cíl této studie. Posledních 16 pacientů, u nichž EKG nebylo normální, mělo následky AMI (n=13), levý přední hemiblok (n=2) nebo kompletní blok pravého raménka (n=1). Toto šetření bylo provedeno se záměrem rozšířit naše předchozí pozorování u pacientů s UA, u nichž byly na příjmovém EKG přítomny akutní ischemické změny.10

Systematické používání stanovení cTnT bylo v naší nemocnici zavedeno až 12. listopadu 2001, proto 328 případů, u nichž tento parametr nebyl měřen, nemohlo být do protokolu zahrnuto. Ze zbývajících 98 pacientů jsme vyřadili 41 s nově vzniklými negativními vlnami T, 1 s těžkým srdečním selháním a 1 s trváním komplexu QRS 30,12 sekundy. Dalšími vylučovacími kritérii, která byla brána v úvahu při výběru pacientů, byly: sekundární nestabilní angina pectoris, angina pectoris po amputacích, závažné onemocnění chlopní nebo kardiomyopatie, koncentrace draslíku v séru £3,5 mEq/ml, léčba jakýmkoli antiarytmikem nebo lékem, který mohl v době přijetí modifikovat interval QTc, a arytmie jako Wolffův-Parkinsonův-Whiteův syndrom, fibrilace síní, flutter síní a předčasné komorové nebo síňové rázy. Studijní soubor tvořilo 55 pacientů, kteří zůstali po uplatnění vylučovacích kritérií. Koronární původ onemocnění byl potvrzen koronarografií ve 29 případech (52,7 %), zatímco 14 pacientů (25,5 %) mělo v anamnéze ischemickou chorobu srdeční a zbylých 12 (21,8 %) podstoupilo funkční testy k vyvolání ischemie. Pokud jde o 29 pacientů, u nichž byla provedena koronarografie k posouzení závažnosti koronárního onemocnění, byly u 25 pacientů zjištěny významné obstrukční léze a u 4 pacientů normální koronární tepny.

Ventrikulární funkce byla považována za normální, pokud byla splněna 2 z následujících 3 kritérií: a) zkracovací frakce 325 %; b) separační bod E mitrální chlopně c) shoda mezi 2 zkušenými echokardiografisty v tom, že systolická funkce byla zachována.

Všichni pacienti zařazení do studie (z nichž 16 mělo vysoké koncentrace cTnT ) měli primární anginu pectoris. Při přijetí byli všichni léčeni konvenční léčbou aspirinem, heparinem, intravenózním nitroglycerinem a atenololem. Za užitečnou dávku betablokátorů byla považována taková dávka, kterou se dosáhlo srdeční frekvence, jež po manévru k navození tachykardie nepřekročila výchozí frekvenci o více než 10 %.

Dvanáctisvodové EKG bylo provedeno při přijetí do nemocnice ve všech případech a krevní vzorky byly odebrány více než 6 hodin po vzniku poslední epizody anginózní bolesti. Hladina cTnT byla stanovena pomocí chemiluminiscence za použití schválených komerčně dostupných činidel. Koncentrace 30,04 ng/ml byla považována za známku poškození myokardu. Při přijetí byla navíc u každého pacienta provedena stratifikace rizika podle skóre TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) pro NSTEACS13.

Všichni pacienti dali před zařazením do studie písemný informovaný souhlas, který byl schválen místní etickou komisí.

Klinické charakteristiky, sledování a cíle studie

Proměnné zahrnuté v době zařazení do studie byly: věk, pohlaví, výška, hmotnost, arteriální krevní tlak, anamnéza infarktu myokardu, hypertenze, diabetes mellitus, kouření, hypercholesterolemie, rodinná anamnéza ischemické choroby srdeční, cerebrovaskulární onemocnění a předchozí koronární angioplastika. Žádný pacient neměl periferní cévní onemocnění. Zaznamenány byly také léky užívané před zařazením do studie.

Po základní charakteristice byli všichni pacienti podrobeni jednoměsíčnímu sledování po propuštění.

Klinické příhody pozorované v průběhu 30 dnů po propuštění z nemocnice, které tvořily kombinovaný koncový ukazatel, byly: úmrtí související se srdeční činností, nefatální infarkt myokardu (definovaný podle kritérií ACC/AHA: zvýšení hladin srdečních enzymů, charakteristické elektrokardiografické změny a typická bolest na hrudi trvající alespoň 20 minut) a potřeba perkutánní nebo chirurgické revaskularizace z důvodu opakované anginy pectoris, pozitivního funkčního testu při provokaci ischemie nebo kritérií svědčících pro vysoké klinické nebo hemodynamické riziko.

Měření korigovaného intervalu QT

Dva nezávislí zkušení vyšetřovatelé (FG a SL), kteří se nepodíleli na rozhodování, prováděli manuální měření intervalu QTc pomocí ručního přístroje a lupy, jak bylo popsáno v dřívější studii provedené naší skupinou.10 Analyzovali jsme měření zaznamenaná u každého pacienta při přijetí, o 12, 18 a 24 hodin později a poté denně. Za konečnou hodnotu jsme považovali nejdelší interval QTc získaný z měření provedených na EKG provedených od přijetí do 24 hodin později. Elektrokardiografické záznamy zahrnovaly 12 svodů a standardní zesílení a byly pořízeny pomocí přístroje Schiller Cardiovit AT-1 ECG (Schiller AG, Baar, Švýcarsko) a v závislosti na klinických okolnostech každého pacienta byly záznamy pořízeny v přítomnosti bolesti nebo po jejím odeznění. Interval QT byl měřen od začátku komplexu QRS po konec vlny T, definovaný jako bod, v němž se vlna T vrací na izoelektrickou linii, nebo nadir mezi vlnou T a vlnou U, pokud je tato vlna přítomna. U všech EKG byl interval QT měřen v prekordiálních svodech V2,V3 a V4, a to ze dvou důvodů: zaprvé v těchto svodech nabývá vlna T největší amplitudy a zadruhé se také shodovaly s nejtěsnější shodou mezi 2 pozorovateli.14,15 Měření zaznamenaná ve 3 svodech byla zprůměrována a tato hodnota byla považována za dobu trvání intervalu QT pro daný EKG, jak ji změřil 1 ze 2 vyšetřovatelů. Následně byl průměr vypočítaný každým ze 2 vyšetřovatelů opět zprůměrován a tato konečná hodnota byla zohledněna při analýze. Variabilita mezi těmito pozorovateli byla vypočtena na základě relativního rizika, které bylo stanoveno podle vzorce: (A-B)/(´0,5)´100, kde A a B jsou intervaly QTc v měřeních provedených každým ze 2 pozorovatelů.16 K získání intervalu QT korigovaného na srdeční frekvenci byl použit Bazettův vzorec.17 Korigované intervaly QT s trváním větším nebo rovným 0,45 s u mužů a větším nebo rovným 0,47 s u žen byly považovány za abnormálně prodloužené.

Statistická analýza

Výsledky spojitých proměnných s normálním rozdělením jsou vyjádřeny jako průměr plus nebo minus směrodatná odchylka (SD) a spojité proměnné s nenormálním rozdělením jsou vyjádřeny jako medián (mezikvartilové rozpětí). Kolgorovův-Smirnovův test byl použit k analýze normality rozdělení spojitých proměnných, které byly porovnány pomocí nepárového t testu, případně Mannova-Whitneyho U testu. Poměrné hodnoty byly porovnávány pomocí χ2 testu nebo Fisherova přesného testu, pokud byl počet očekávaných hodnot 30,04 ng/ml a interval QTc 0,458 s (nejlepší mezní bod poskytnutý křivkou operačních charakteristik přijímače).

Rozdíly byly považovány za statisticky významné, pokud bylo možné zamítnout nulovou hypotézu na hladině spolehlivosti vyšší než 95 %. Statistický softwarový balík SPSS 15.0 (SPSS, Inc, Chicago, Illinois, Spojené státy americké) byl použit pro všechny výpočty.

VÝSLEDKY

Při přijetí mělo 39 pacientů (71 %) normální EKG; u zbývajících 16 (29 %) s anamnézou ischemické choroby srdeční bylo EKG abnormální, ale neodhalilo žádné nově vzniklé akutní ischemické změny ve srovnání s předchozím EKG; u 21 pacientů (38 %) došlo během sledování ke klinickým příhodám (tabulka 1), zatímco u zbývajících 34 (62 %) nikoli. Klinické a demografické charakteristiky pacientů, u nichž byly hlášeny klinické příhody (skupina A), a pacientů, u nichž nebyly hlášeny (skupina B), jsou uvedeny v tabulce 2.

Průměrný QTc interval byl delší ve skupině, u které byly hlášeny příhody (0.487 s) než ve skupině bez událostí (0,44 s; P=,001).

Na základě referenčních hodnot QTc intervalu odpovídajících jednotlivým pohlavím byl tento parametr prodloužen u 17 pacientů (81 %) ve skupině A oproti pouze 6 (17,6 %) ve skupině B (P=,0001; tab. 2). Je třeba zdůraznit, že ve shodě s analýzou křivky ROC byla nejlepší mezní hodnota pro interval QTc z hlediska predikce klinických příhod 0,458 sekundy se senzitivitou 76,2 % a specificitou 88,2 % (plocha pod křivkou ROC rovná 0,825; obrázek 1).

Obr. 1. Křivka ROC. Křivka ROC (Receiver operating characteristic) sestrojená ke stanovení hraničního bodu pro interval QTc (korigovaný QT), který má nejvyšší senzitivitu a specificitu pro klinické příhody (QTc=0,458 s).

Po úpravě pomocí binární logistické regrese bylo zjištěno, že interval QTc je jedinou nezávislou rizikovou proměnnou (OR, 19,8; 95% interval spolehlivosti , 4,8-80,5; P=,001). Rizikové skóre TIMI bylo z nezávislých prediktorů kombinovaného koncového bodu vyloučeno (P=,13), stejně jako cTnT (P=,09). Další proměnné, které v tomto modelu nebyly prediktory příhod, byly: věk (P=,09), pohlaví (P=,16), kouření (P=,07), hypercholesterolemie (P=,09), diabetes mellitus (P=,23), hypertenze (P=,51), infarkt v anamnéze (P=,88) a dysfunkce levé komory (P=,06). Je třeba zdůraznit, že mezi hladinami cTnT a intervalem QTc byla pozitivní a statisticky významná korelace (Pearsonova korelace = 0,78; P

Výskyt příhod byl vyšší u pacientů se skóre rizika TIMI nad mediánem a s intervalem QTc 30,458 sekundy ve srovnání se zbytkem studované populace.

DISKUSE

Výsledky této studie poprvé ukazují, že interval QTc předpovídá nežádoucí kardiovaskulární příhody až do 30 dnů po propuštění z nemocnice u pacientů s NSTEACS, kteří měli při přijetí normální EKG nebo neměli žádné nové ischemické změny.

Význam našich zjištění spočívá v tom, že navzdory záznamu normálního EKG nebo nepřítomnosti nově vzniklých ischemických změn při přijetí měli pacienti s prodlouženým intervalem QTc 19krát vyšší riziko kardiovaskulárních příhod. Měření intervalu QTc, doplněné o měření troponinů, které jsou všeobecně uznávány jako prognostické biomarkery, by nepochybně poskytlo silnou podporu pro interpretaci diagnózy a prognózy u této populace pacientů. Na základě našich zjištění by se za interval QTc indikující riziko kardiovaskulární příhody u pacientů s NSTEACS mělo považovat 0,458 sekundy. Tato hraniční hodnota je velmi podobná hodnotě, kterou nedávno uvedli Jiménez-Candil et al.18

Při srovnání s pacienty, u nichž nedošlo ke kardiovaskulárním příhodám, měli ti, kteří dosáhli kombinovaného konečného cíle úmrtí, AMI nebo perkutánní či chirurgické revaskularizace do 30 dnů po propuštění z nemocnice, delší interval QTc. V každém případě nevylučujeme, že by se tyto výsledky lišily, kdybychom se rozhodli prodloužit dobu sledování.

Naše zjištění potvrzují a rozšiřují naše předchozí výsledky a výsledky Jiménez-Candil et al u pacientů s akutním koronárním syndromem, ve kterých byl interval QTc užitečným časným markerem kardiovaskulárního rizika u pacientů s abnormálním EKG obrazem při přijetí způsobeným akutní ischémií myokardu.10,18

V této studii jsme rovněž zjistili pozitivní korelaci mezi prodlouženými intervaly QTc a hladinami cTnT. Posledně uvedené pozorování by mohlo naznačovat, že prodloužení intervalu QTc není spojeno pouze s ischémií myokardu, ale s poškozením myokardu spojeným s přítomností ohraničených oblastí fokální nekrózy (mikronekrózy). Ve shodě s našimi zjištěními Doven et al19 pozorovali přímý vztah mezi disperzí QT a hladinou cTnT u pacientů s UA. Podobně Rukshin et al20 uvádějí, že prodloužení intervalu QTc bylo výraznější u pacientů s AMI bez vlny Q než u pacientů s UA, kteří nevykazovali žádné známky poškození myokardu.

V roce 1990 Renkin et al21 dokumentovali své zkušenosti se sérií pacientů s UA a přetrvávající negativní vlnou T, která naznačovala přítomnost omráčení myokardu. Zajímavé je, že EKG použité jako příklad v jejich článku, provedené před koronární angioplastikou, odhalilo přítomnost prodlouženého intervalu QTc.

V témže roce Shawl et al2 vytvořili první publikaci zabývající se tématem intervalu QTc u pacientů s UA; týkala se série pacientů, kteří podstoupili koronární angioplastiku k léčbě kritických lézí proximálně od levé přední sestupné koronární tepny, u nichž EKG před zákrokem odhalilo prodloužení intervalu QTc, které se po léčbě obnovilo do normálu.

Ačkoli naše sledování bylo relativně krátké a dlouhodobější výsledky mohou být nejisté, Jiménez-Candil et al18 nedávno uvedli, že u série 427 pacientů s NSTEACS a několika typy elektrokardiografických abnormalit při přijetí byl interval QTc shledán prediktorem rizika, a to jak krátkodobě, tak po dobu až 1 roku.

Míra příhod v naší sérii byla svým způsobem překvapivá vzhledem k tomu, že při přijetí měli pacienti normální EKG nebo abnormální EKG, ale žádné nově vzniklé akutní změny. Kromě této okolnosti měli také nízké průměrné skóre rizika TIMI. Všichni pacienti však měli řadu rizikových faktorů a při přijetí byli asymptomatičtí; klinický průběh u 52,7 % z nich naznačoval potřebu koronarografie a 30 % mělo předchozí AMI. U 21 pacientů ze skupiny A se vyskytly klinické příhody a u 52 % z nich byl při přijetí prodloužen interval QTc. Tato pozorování společně naznačují, že prodloužený interval QTc může být dobrým prediktorem kardiovaskulárního rizika a užitečným diagnostickým nástrojem u pacientů, kteří jsou přijati do nemocnice s NSTEACS a normálním EKG.

Jednou ze zajímavých otázek, která je v rozporu s tvrzeními publikovanými jinými autory, kteří uváděli souvislost mezi zvýšením QT disperze a vznikem úmrtí v důsledku srdeční arytmie u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, je, že žádný z účastníků naší studie neměl závažnou komorovou arytmii ani arytmickou smrt.22 Prodloužení intervalu QTc u našich pacientů tedy bylo prediktorem rizika ischemie, nikoliv arytmie.

Omezení studie

Nejslabším místem naší práce je pravděpodobně počet pacientů, což mohlo vést k nestabilním výsledkům a být důvodem vyloučení skóre TIMI a cTnT, obou známých prognostických prediktorů, jako nezávislých proměnných. Důvodem pro zařazení 55 pacientů byla skutečnost, že nábor probíhal pouze v 1 centru a subjekty museli být jedinci s NSTEACS, kteří měli při přijetí normální EKG nebo nevykazovali žádné nově vzniklé změny při srovnání s předchozím EKG provedeným během předchozích 6 měsíců. Tento poslední bod byl rozhodující při výběru pacientů. Kvůli němu bylo nutné uchýlit se ke studiu kombinovaného koncového bodu s tím, že pokud by se uvažovalo pouze o úmrtí, mohl být soubor mnohem větší.

Také doba sledování byla krátká (do 30 dnů po propuštění z nemocnice), protože naším cílem bylo od počátku vyhodnotit interval QTc jako prediktor rizika brzy po propuštění, aniž bychom vyloučili možnost změn výsledků, pokud bychom navrhli delší dobu sledování. V každém případě bude nutné v budoucnu a na větším souboru pacientů potvrdit tyto výsledky, které mohly být ovlivněny dalšími faktory, o nichž se v této populaci pacientů neuvažovalo.

ZÁVĚRY

Naše údaje naznačují, že prodloužení intervalu QTc u pacientů s NSTEACS s normálním EKG nebo s EKG, které nevykazuje žádné nově vzniklé akutní ischemické změny, je nezávislým prediktorem kardiovaskulárního rizika a že 0,458 sekundy může být hraničním bodem, který je třeba vzít v úvahu.

Účelem této studie je upozornit na nový přístup, který může být k dispozici v jakémkoli urgentním kardiologickém zařízení. Jsme si však vědomi skutečnosti, že k potvrzení a porovnání prediktivní hodnoty intervalu QTc budou nutné studie zahrnující větší počet pacientů.

ABBREVIACE
AMI: akutní infarkt myokardu
cTnT: srdeční troponin T
ECG: elektrokardiogram
NSTEACS: akutní koronární syndrom bez ST elevace
QTc: : korigovaný QT interval
ROC: operační charakteristika přijímače
SD: směrodatná odchylka
TIMI: trombolýza při infarktu myokardu UA: nestabilní angina pectoris

A: trombolýza při infarktu myokardu