Pokus o sebevraždu při masivním požití warfarinu konzervativně řešený pomocí fytonadionu

Abstrakt

Strategie léčby akutní toxicity po masivním požití warfarinu nejsou v literatuře dobře popsány. Warfarin je základní perorální antikoagulační látka používaná při léčbě tromboembolické nemoci a pacienti s akutní toxicitou jsou ohroženi život ohrožujícím krvácením. Možnosti léčby zahrnují fytonadion (vitamin K1), čerstvě zmrazenou plazmu (FFP) a koncentráty protrombinového komplexu (PCC) používané samostatně nebo v kombinaci. FFP a PCC mohou být spojeny s objemovými komplikacemi, nežádoucími tromboembolickými příhodami a zvýšenými náklady. Popisujeme případ 63leté ženy s akutní toxicitou warfarinu po masivním požití warfarinu (420 mg-450 mg) při pokusu o sebevraždu. Po příjezdu na oddělení urgentního příjmu byly zahájeny sériové kontroly INR, které pomohly řídit strategii dávkování, a později byly upraveny na základě odpovědi INR na léčbu pouze pomocí fytonadionu.

1. Úvod

Přestože je používání nových perorálních antikoagulačních látek na vzestupu, warfarin jako antagonista vitaminu K (VKA) zůstává hlavním prostředkem perorální antikoagulace v léčbě tromboembolické nemoci . Vzhledem k velké variabilitě mezi pacienty a úzkému terapeutickému rozmezí vyžaduje warfarin časté laboratorní monitorování pomocí testování mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a pečlivé sledování pacienta . Bez tohoto úsilí může u pacientů dojít k toxicitě warfarinu z mnoha důvodů, včetně změny dávky, lékových interakcí a změny stravy . Kromě toho, ačkoli je to neobvyklé, může úmyslné požití velkých dávek warfarinu vést k život ohrožujícím scénářům akutní toxicity.

Řízení akutní toxicity warfarinu komplikuje jeho dobře popsaný farmakokinetický profil zahrnující rychlou a úplnou absorpci, opožděné antikoagulační účinky a poločas 29 až 45 hodin . V současné době jsou k dispozici různé pokyny, které pomáhají při léčbě supraterapeutického INR, ale nezabývají se konkrétně léčbou akutního předávkování . Fytonadion (vitamin K) zůstává nejčastěji používaným reverzním přípravkem první volby pro léčbu VKA u pacientů se supraterapeutickým INR s významným krvácením nebo bez něj . Kromě toho byla při reverzi warfarinu prokázána účinnost čerstvé mražené plazmy (FFP) a koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) . Ačkoli jsou při reverzi warfarinu účinné, každý z nich může být spojen s nežádoucími komplikacemi. Ve srovnání s PCC je podávání plazmy spojeno s větším rizikem objemového přetížení ve srovnání s produkty PCC . Naproti tomu PCC sice není spojen s komplikacemi objemového přetížení, ale představuje riziko vzniku nežádoucích tromboembolických příhod .

Dosud je k dispozici pouze omezený počet zpráv o případech popisujících masivní požití warfarinu (>300 mg) . Zde popisujeme případ akutní toxicity warfarinu po masivním požití warfarinu (420 mg-450 mg) při pokusu o sebevraždu, který byl konzervativně zvládnut pouze pomocí fytonadionu.

2. Prezentace případu

Na naše pohotovostní oddělení (PO) byla přivezena 63letá běloška po požití přibližně 84 až 90 tablet warfarinu 5 mg (420 mg-450 mg), 6 tablet mykofenolát mofetilu 500 mg, odhadem 62 tablet gabapentinu 300 mg a neznámého množství volně prodejných tablet na spaní. Počet tablet byl nahlášen pacientem nebo odhadnut na základě data naplnění lékárny na lahvičkách s receptem pacienta a dne úmyslného požití. Všechny tři lahvičky s tabletami byly nalezeny prázdné vedle pacienta po jeho vlastnoručním požití při pokusu o sebevraždu. Pacient měl v minulosti anamnézu významnou pro hypertenzi, cévní onemocnění velkých mozkových cév, cévní mozkovou příhodu, neurovaskulitidu, plicní embolii (PE), hlubokou žilní trombózu (DVT), umístění filtru dolní duté žíly a depresi. Její domácí lékový režim zahrnoval lisinopril 10 mg, pantoprazol 40 mg, topiramát 25 mg a venlafaxin 75 mg, vše užívané jednou denně, a gabapentin 600 mg, mykofenolát mofetil 500 mg a ranitidin 150 mg, vše užívané dvakrát denně, a dále klonazepam 1 mg a pramipexol 0,125 mg užívané denně před spaním. Její domácí režim warfarinu byl 5 mg v neděli, úterý, čtvrtek a sobotu a 7,5 mg v pondělí, středu a pátek.

Při prvním příchodu na ORL byla pacientka velmi ospalá, ale reagovala na hmatové a bolestivé podněty. Životní funkce v době přijetí byly následující: krevní tlak (TK) 176/120, srdeční frekvence (HR) 86 tepů za minutu (bpm), dechová frekvence (RR) 18 dechů za minutu, 100% saturace kyslíkem a teplota 36,3 °C. Další relevantní laboratorní testy při přijetí zahrnovaly hemoglobin 13,8 g/dl, hematokrit 42,5 %, INR 2,8 a protrombinový čas (PT) 29,1 sekundy. Vyšetření arteriálních krevních plynů (ABG) provedené na pohotovosti ukázalo, že pacient je acidotický s pH krve 7,3, hladinou hydrogenuhličitanů 22 a přebytkem bazí záporných pět. Její parciální oxid uhličitý (pCO2) byl v mezích normy (WNL). Elektrolyty byly WNL s výjimkou mírné hypokalémie (3,4 mEq/L) a mírné hyperchlorémie (108 mmol/L). Úvodní počítačová tomografie (CT) mozku byla provedena za účelem pátrání po případném intrakraniálním krvácení, které neprokázalo žádný akutní nález. Pacientka byla následně přeložena na jednotku intenzivní péče a na doporučení toxikologického centra byly zahájeny sériové kontroly INR ve 12hodinových intervalech.

První den hospitalizace se mentální stav pacientky začal zlepšovat a pacientka neuváděla žádné sebevražedné myšlenky. Jak se předpokládalo, INR začalo mít nejprve vzestupnou tendenci na hodnotu 5,6 a poté 1. den dosáhlo maximální hodnoty 8,1. Pacientka se snažila, aby její INR stoupalo. Na obrázku 1 jsou znázorněny všechny hodnoty a časy INR a dávky a časy podávání fytonadionu v průběhu hospitalizace. Po první hodnotě INR 5,6 dostal pacient jednorázově 5 mg perorální dávky fytonadionu. Při hlášení INR 8,1 jí pak byla nařízena další jednorázová dávka 10 mg fytonadionu prostřednictvím intravenózního piggybacku. Hladiny kyseliny mykofenolové a glukuronidu kyseliny mykofenolové byly rovněž hlášeny 1. den hospitalizace, a to 4,6 mcg/ml a 150 mcg/ml. Ostatní laboratorní testy v den 1 byly WNL s výjimkou hladiny draslíku 6,1 mEq/L.

Obrázek 1

Trend INR pacienta v průběhu hospitalizace.

Její INR zůstalo stabilní na hodnotě 3,7 až do pozdního 2. dne, kdy se zvýšilo na 6,5. Po tomto zvýšení byla podána jednorázová perorální dávka 2,5 mg fytonadionu. INR dosáhlo maxima 7 a poté mělo tendenci klesat na 6,7 a 4,9 3. den. Další jednorázová perorální dávka 5 mg fytonadionu byla podána po hlášeném INR 7. Po této dávce fytonadionu pokračoval trend poklesu INR až do 6. dne, kdy byla pacientka propuštěna s INR 2.

Po celou dobu hospitalizace zůstaly laboratorní testy pacientky WNL, pokud nebylo uvedeno jinak, a nevykazovala žádné známky ani příznaky krvácení. Třetí den hospitalizace si pacientka stěžovala na bolesti hlavy ve frontální oblasti, kvůli kterým bylo provedeno CT mozku, které vyloučilo akutní krvácení. Pacientka byla vyšetřena behaviorálními službami a před propuštěním byla shledána psychicky způsobilou k návratu domů. Byla propuštěna domů s předchozím režimem užívání léků s tím rozdílem, že byla poučena o nutnosti přerušit léčbu warfarinem. Před propuštěním byla domluvena kontrolní schůzka s jejím lékařem primární péče.

3. Diskuse

Antagonisté vitaminu K jsou od svého objevu v polovině 20. století lékem volby pro léčbu tromboembolické nemoci. Úmyslná konzumace masivních dávek warfarinu je vzácným klinickým scénářem. Pokud je zdravotníkům takový případ předložen, může být matoucí a složitý na zvládnutí. Retrospektivní přehled karet provedený Lousbergem a kol. ukázal, že méně konzervativní strategie léčby pomocí fytonadionu, FFP a PCC může vést k epizodám závažného krvácení; autoři však také ukázali, že příliš agresivní léčba při reverzi antikoagulace pomocí výše uvedených látek může vést k iatrogenním tromboembolickým komplikacím . U chronických uživatelů warfarinu existuje jemná rovnováha mezi prevencí velkého krvácení z nadměrné antikoagulace a úplným zvratem koagulace.

Warfarin je racemická směs enantiomerů R a S, které se rychle vstřebávají z gastrointestinálního traktu a mají vysokou biologickou dostupnost a poločasy v rozmezí 29 až 45 hodin . Maximální sérové koncentrace lze pozorovat přibližně 90 minut po požití . Warfarin vykazuje své antikoagulační účinky tím, že inhibuje karboxylační krok závislý na vitaminu K během syntézy srážecích faktorů II, IV, IX a X a také inaktivuje proteiny C a S. Podáním vitaminu K během toxicity warfarinu lze tyto antikoagulační účinky zvrátit dodáním vitaminu K potřebného ke karboxylaci srážecích faktorů. To z něj v kombinaci se snadným podáváním a nízkou cenou činí ideální léčbu toxicity warfarinu.

V roce 1981 Toolis a spol. popsali případ masivního požití warfarinu, kdy muž s protézou srdeční chlopně užil 300 mg warfarinu v kombinaci s alkoholem. Během šesti dnů byl úspěšně léčen sledováním poměru protrombinového času (PTR) a jeho udržováním v terapeutickém rozmezí pomocí opakovaných infuzí 300 ml FFP . Jeden dospívající muž byl v roce 2002 přivezen na oddělení urgentního příjmu po úmyslném požití 350 mg warfarinu . První den hospitalizace byl léčen 10 mg intravenózního (IV) fytonadionu, ale později mu byly podány dvě dávky FFP, když jeho INR začalo dosahovat vrcholu 5 a 4,5 ve 3. a 4. den hospitalizace. Poslední dávka 10 mg fytonadionu byla podána 12 hodin po posledním podání FFP, kdy jeho INR mělo nadále klesající tendenci. A konečně, jedna žena se dostavila na oddělení urgentního příjmu v roce 2004 po úmyslném požití 540 mg warfarinu . Za šest hodin po požití se její INR zvýšilo na 5,1 a následně byla léčena 10 mg vitaminu K intravenózně, rekombinantním faktorem VIIa a 3-faktorovou PCC. Šest hodin po těchto intervencích její INR kleslo na 0,5. Poté jí byly podle potřeby naordinovány rekombinantní koncentráty VIIa a 3-faktorový PCC při INR vyšším než 5 a plánovaný režim podávání 5 mg vitaminu K ústy každých šest hodin. Ten byl nakonec snížen na 5 mg třikrát denně a po propuštění z nemocnice byl vysazen. Ve všech třech případech nebylo hlášeno žádné krvácení ani nežádoucí příhody.

Vzhledem k nedostatku dostupných informací pojednávajících o úmyslném předávkování warfarinem a různých strategiích léčby popisujeme případ akutní toxicity warfarinu po masivním požití warfarinu při pokusu o sebevraždu. Ačkoli se podobá výše uvedeným případům, její léčebná strategie byla konzervativnější než u dříve zmíněných případů. Masivní požití warfarinu může být pro zdravotníky alarmujícím scénářem, zejména pokud jsou přítomny klinické známky a příznaky krvácení. Ačkoli by vznik krvácení měl vést k agresivnějším léčebným strategiím s fytonadionem a podáním FFP nebo PCC, tento případ ukazuje, že pokud nejsou přítomny žádné známky nebo příznaky krvácení, je konzervativní léčba akutní toxicity warfarinu zvládnutelná pomocí sériových INR k individualizaci a vedení strategie dávkování perorálního a intravenózního fytonadionu. Využitím tohoto konzervativního managementu je možné se vyhnout nejen zbytečným objemovým a tromboembolickým komplikacím, které mohou být spojeny s FFP a PCC, ale i dodatečným nákladům.

Konkurenční zájmy

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů v souvislosti s publikací tohoto článku.