PMC

DISKUSE

NF-1 je způsobena alterací genu NF-1. Tento gen je nádorový supresor umístěný na dlouhém raménku chromozomu 17 (17q11.2). Ztráta funkce tohoto genu v důsledku mutace vede ke zvýšení proliferace buněk a vzniku nádorů.

Gen NF1 kóduje neurofibromin, cytoplazmatický protein, který je převážně exprimován v neuronech, Schwannových buňkách, oligodendrocytech a leukocytech. Jedná se o multidoménovou molekulu se schopností regulovat několik intracelulárních procesů, včetně RAS-cyklické AMP dráhy, ERK/MAP kinázové kaskády, adenylylcyklázy a sestavy cytoskeletu.

Toto onemocnění je pomalu se vyvíjející neurodermická dysplazie. Potíže začínají v embryonálním stadiu před diferenciací neurálních hřebenů. Po narození se onemocnění vyvíjí v nárazech, zejména během růstu, puberty a těhotenství. Jedná se o dominantní autozomálně dědičné onemocnění s celkovou penetrancí a variabilní expresí; přibližně 50 % případů je však sporadických. Von Recklinghausenova neurofibromatóza má nejvyšší míru spontánních mutací ze všech lidských genetických onemocnění. Její výskyt je 1 až 2 na 2000 až 3000 osob v celé populaci, ale dosahuje až 1 na 200 mentálně retardovaných jedinců. Neexistuje rasová ani sexuální dominance.

Pigmentované léze jsou u NF-1 běžným projevem. Tyto léze se obvykle objevují během prvních let života nebo jsou přítomny již při narození, a to buď jako skvrny Café-au-lait, nebo pihy. Skvrny Café-au-lait jsou hyperpigmentované makuly, které mohou mít různou barvu od světle až po tmavě hnědou. Jejich okraje mohou být hladké nebo nepravidelné. Mohou se objevit kdekoli na kůži, ale na obličeji jsou méně časté. Často se vyskytují inguinální a axilární pihy (Croweovo znamení). U některých pacientů s NF1 se pihy mohou vyskytovat rozptýleně na trupu, končetinách, horních víčkách a spodní části krku. V této rodině se vyskytovalo více než šest skvrn Café-au-lait a oboustranné axilární a inguinální pihy. Jejich matka uvedla, že všechny její děti měly při narození skvrny Café-au-lait, které se staly dominantnějšími.

Neurofibromy jsou benigní komplexní nádory. Vznikají z obalů periferních nervů a představují jeden z hlavních projevů NF1. Solitární neurofibrom se může vyskytnout u jedince, který nemá NF1, ale u osoby s NF1 se zpravidla vyvinou mnohočetné neurofibromy. Klinická pozorování naznačují, že existují nejméně dva hlavní typy neurofibromů, které se mohou značně lišit svým přirozeným průběhem: „diskrétní“ nebo „lokalizovaný“ a „plexiformní“ neurofibrom.

Lokalizovaný neurofibrom vzniká z jednoho místa podél periferního nervu a projevuje se jako fokální útvar s dobře ohraničenými okraji. Může se vyskytovat povrchově nebo může zasahovat hlubší periferní nervy. Lokalizovaný neurofibrom je nejčastějším typem neurofibromu vyskytujícím se u pacientů s NF1. Zřídka, pokud vůbec, jsou přítomny při narození a obvykle se objevují v pozdním dětství nebo časné adolescenci. Počet lokalizovaných neurofibromů má tendenci se zvyšovat s věkem, který se u jednotlivých osob značně liší. Pacienti s NF1 mohou mít několik málo, stovky nebo dokonce tisíce lokalizovaných neurofibromů. Neurofibromy se nacházejí převážně na kůži. Nicméně může být postiženo mnoho orgánů, včetně žaludku, střev, ledvin, močového měchýře, hrtanu a srdce. V oblasti hlavy a krku jsou nejčastěji postiženými místy pokožka hlavy, tváře, krk a dutina ústní. Po celém těle matky lze pozorovat několik lézí měkkých tkání, srovnatelných s lokalizovaným neurofibromem. Její potomci měli tyto léze také, ale v menší míře.

Plexiformní neurofibrom se šíří podél periferních nervů a může postihovat některé nervové větve. Nejvíce jsou postiženy pátý, devátý a desátý kraniální nerv.

Jedná se o špatně ohraničený a lokálně invazivní nádor. Asi 21 % pacientů s NF-1 má plexiformní neurofibrom. Morbidita plexiformních neurofibromů u NF-1 je vysoká, protože mají tendenci růst do velkých rozměrů a způsobovat znetvoření. Navíc se riziko malignizace pohybuje mezi 2 a 5 %. Plexiformní neurofibrom na obličeji může také způsobit asymetrii obličeje. Starší potomek byl s asymetrií obličeje v důsledku plexiformního neurofibromu a paralýzy lícního nervu na levé straně obličeje.

Postižení kosterního aparátu je přítomno téměř u 40 % pacientů s NF-1. V případě, že se jedná o postižení kosterního aparátu, může se jednat o postižení kosterního aparátu. Nejčastější skeletální patologií je skolióza. V této rodině měla poslední potomkyně v důsledku skoliózy patologickou zlomeninu páteře.

Mohou se vyskytnout i různé neurologické patologie, jako jsou hamartomy duhovky, neurinomy akustického nervu, nádory centrálního nervového systému (gliomy, glioblastomy), makrocefalie a mentální retardace (ve 40 % případů). Třetí potomek měl v dětství záchvaty a v důsledku operace mozku měl arteriovenózní zkrat. V jeho zprávě z CT vyšetření nebyl žádný útvar ani tumor, ale diagnóza zněla intraventrikulární obstrukční hydrocefalie.

Tumory optických drah (OPT) jsou častým nálezem. OPT je obvykle lokalizován v prechiasmové, chiasmové a postchiasmové oblasti. Masivní postižení optického systému může vést k poškození zrakových nervů a následné slepotě. Druhá dcera této rodiny ztratila zrak na levém oku v důsledku postižení zrakového nervu. Byla léčena radioterapií; podle některých zpráv je však radioterapie spojena s významnou morbiditou.

Orální projevy byly zjištěny u 72 % pacientů s NF1, ve studii provedené Shapirem et al. Podle průzkumu provedeného D’Ambrosiem et al, 66 % jeho pacientů s NF1 mělo alespoň jeden intraorální projev onemocnění a 58 % mělo projevy v horní a dolní čelisti, které byly zjištěny na panoramatických rentgenových snímcích.

Neurofibromy se mohou objevit v jakékoliv měkké nebo tvrdé tkáni v dutině ústní. Nejčastěji postiženým místem je jazyk.

Shapiro et al. uvádí, že postižení dásní činí 5 %.

Lokalizované neurofibromy v dutině ústní se obvykle projevují jako asymptomatické uzlíky kryté normálně zbarvenou sliznicí. Pokud však přiléhají ke kraniálním nervům, mohou narušit motorickou funkci lícního nebo hypoglosálního nervu nebo citlivost trojklanného nervu. První potomek měl tři lokalizované neurofibromy v ústech. Jeden na levé straně patra a dva v podjazykové oblasti.

Radiologické změny při neurofibromech dutiny ústní jsou rozšíření mandibulárního kanálu, mandibulárního foramen a mentálního foramen. Tyto charakteristiky jsme zjistili u prvního potomka .

Panoramatický pohled na prvního potomka

Histologicky jsou neurofibromy tvořeny směsí Schwannových buněk, perineurálních buněk a endoneurálních fibroblastů, které nejsou kapsulované. Schwannovy buňky tvoří přibližně 36 až 80 % lézních buněk. Ty představují převažující buněčný typ a obvykle mají rozšířená jádra s vlnitým tvarem a ostrými rohy. Na snímku z elektronového mikroskopu jsou vidět Schwannovy buňky objímající axony. Při použití optického mikroskopu je lze zvýraznit barvením stříbrem nebo acetylcholinesterázou nebo imunohistochemickými technikami. Odhaduje se, že 0,7 až 31 % buněk tvoří perineurální buňky. Jen ve velmi málo případech mohou tyto typy buněk převažovat.

Neurofibromatózní léze se obvykle vyvíjejí pomalu, bez bolesti, ale během růstu, puberty nebo těhotenství může být jejich vývoj urychlen.

Víceorgánový výskyt NF1 vyžaduje multidisciplinární přístup. Vzhledem k tomu, že u NF1 neexistuje žádná medikamentózní léčba, musí management směřovat k prevenci a kontrole komplikací. Ačkoli je míra maligní transformace NF1 nízká (3-5 %), mohou tyto novotvary způsobit další klinické problémy, včetně estetického a funkčního ohrožení. Chirurgická léčba proto není vždy uspokojivá, protože úplné odstranění velkých a také mnohočetných lézí je velmi obtížné. Chirurgický zákrok je indikován v případě, že je narušena funkce pacienta. Je třeba zvážit riziko, možné komplikace a očekávaný přínos získaný takovým zákrokem. V této rodině prodělala první potomkyně již dříve osm operací a vzhledem k rozsahu lézí měla paralýzu obličeje a znetvoření obličeje; léze se však opakovaly a dokonce se rozšířily do ucha, podjazykové oblasti a patra. Měla také několik neurofibromů na těle. Absolvovala několik konzultací s mnoha odborníky a vzhledem k blízkosti lézí k nervům se všichni domnívali, že by léze neměly být odstraněny. Vzhledem k blízkosti obličejového a hypoglosálního nervu jsme jí nemohli vyříznout všechny neurofibromy dutiny ústní. Vzhledem k riziku maligní transformace jsme se však rozhodli provést incizní biopsii ze sublingvální léze a jednoho kožního neurofibromu prvního potomka. Maligní transformace se naštěstí neprojevila a diagnóza zněla neurofibrom. Histologie kožní a orální léze ukázala nekapsulovaný nádor, složený z buněk s vřetenovitě zvlněnými jádry . Následně jsme odstranili celý zbývající neurofibrom patra.

Imunologicko-histochemická charakteristika neurofibromu dutiny ústní u prvního potomka

Třetí potomek měl arteriovenózní zkrat z důvodu dřívější operace mozku, v dětství, k léčbě záchvatů. Radioterapie ani chemoterapie nebyly doporučeny. Při odeslání na naše oddělení měl několik neošetřených zubů a zubních kořenů. Všechny zbývající kořeny jsme extrahovali a odeslali ho na oddělení protetiky.

U pacientů s NF1 je možná genetická konzultace. Tito pacienti by měli být informováni, že porucha je autozomálně dominantní a že dědičnost je 50 % u obou pohlaví. Vzhledem k tomu, že NF1 je jedním z nejčastějších genetických onemocnění a orální projevy se vyskytují téměř v 72 % případů, měli by být zubní lékaři seznámeni s charakteristikou tohoto onemocnění. Je důležité provádět dlouhodobé sledování kvůli lokálním komplikacím a riziku maligní transformace. V případech s rychlým zvětšováním velikosti neurofibromu a přítomností bolesti je třeba zvážit pravděpodobnost maligní transformace. Měla by být provedena incizní biopsie k histopatologickému zhodnocení.