PMC

Diskuse

Cyklosporin A je imunomodulační/imunosupresivní lék, který inhibuje aktivitu T-helper buněk. Protože T-buňky organizují většinu chronických imunitních reakcí, má cyklosporin široké protizánětlivé účinky (9). Jeho systémové indikace v současné době zahrnují mnoho autoimunitních poruch. Nedávno byl cyklosporin A jako inhibitor kalcineurinu úspěšně použit ke kontrole atopické dermatitidy (AD) u psů (10-13).

Epidemiologie novotvarů perianálních žláz a jejich vztah k endogenním pohlavním hormonům byla popsána u 472 psů (4). Novotvary perianální žlázy jsou obvykle pomalu rostoucí a adenomy jsou diagnostikovány asi 4,5krát častěji než karcinomy (14). Tyto nádory se vyskytují především u psů samčího pohlaví a zachování androgenních receptorů v adenomech perianální žlázy v průběhu progrese karcinomu poskytuje důkaz o hormonální závislosti těchto nádorů (15). K léčbě adenomů perianální žlázy se u samců psů nejčastěji používá chirurgická resekce včetně kastrace; častou komplikací po chirurgickém zákroku je však inkontinence stolice, protože během operace může dojít k poškození svaloviny análního svěrače přiléhající k perianální žláze. V tomto případě klienti odmítli kastraci psa, aby využili další možnosti chovu; proto jsme se rozhodli poskytnout pouze medikamentózní léčbu cyklosporinem A pro jeho antiproliferativní účinky. Předchozí studie prokázaly, že cyklosporin A inhibuje biosyntézu testosteronu in vivo (16) a in vitro (17). Sikka et al (18) uvedli, že perorální podávání cyklosporinu A narušuje syntézu testosteronu především inhibicí funkce hypotalamo-hypofyzární osy. Pokles biosyntézy testosteronu v závislosti na dávce přičítají blokování signální transdukční dráhy (17). Domníváme se, že biosyntéza testosteronu byla v tomto případě pravděpodobně potlačena po použití cyklosporinu A. Zmenšení velikosti prostaty u tohoto psa může být způsobeno potlačením testosteronu, které může regredovat benigní hyperplazii prostaty (BPH). Klinické příznaky BPH (tenesmy, přetrvávající nebo intermitentní hematurie a krvácení) lze tedy zlepšit snížením hladiny testosteronu. U tohoto psa však nedošlo ke změně sexuálního chování. Kromě toho se předpokládá, že adenom perianální žlázy současně s útlakem rekta BPH způsobil u tohoto psa hematochézii.

Sjöholm (18) popsal inhibiční vlastnosti cyklosporinu A na proliferaci buněk inzulinomu potkana, obsah polyaminů a sekreci inzulinu. Předpokládá, že mechanismus tohoto antiproliferačního účinku je způsoben cytotoxicitou cyklosporinu A. Cyklosporin indukuje apoptózu u příbuzných typů buněk mechanismem podobným inhibici signalizace kalcineurinu/jaderného faktoru aktivovaných T-buněk (19,20). Mathews a Sukhiani (21) prokázali, že cyklosporin A je účinný u psů s perianálními píštělemi, u nichž se předpokládá, že se na tom podílí abnormalita v imunitní funkci, ale přesný mechanismus není znám (2,21,22). Hernández et al (23) odhalili, že cyklosporin A inhibuje migraci primárních endoteliálních buněk a angiogenezi vyvolanou vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF), který přispívá k neovaskularizaci nádorů a je zvýšený téměř u každého typu rakoviny. Tento růstový faktor patří do skupiny zahrnující placentární růstový faktor (PGF), VEGF-B, VEGF-C a VEGF-D, z nichž každý interaguje s jiným tyrozinkinázovým receptorem. Signalizace přes tyto receptory je blokována cyklosporinem A, což vede k inhibici růstu nádoru (24).

V našem případě nebyl prokázán zánět v periferní oblasti adenomu. Při časné prezentaci byla léze ulcerovaná pravděpodobně v důsledku tlaku vyvolaného útvarem zabírajícím prostor. Bioptický vzorek byl odebrán z neulcerované oblasti útvaru a zánětlivé buňky nebyly zjištěny. Přítomnost zánětlivé složky však nelze vyloučit, protože nebyla vyříznuta celá masa. Cyklosporin může přispět k řešení zánětu nejen protizánětlivým působením, ale také zmenšením hmoty pravděpodobně apoptózou, ale vlastní mechanismus není znám.

Ačkoli jsou psi na základě studií toxicity na potkanech, myších, králících a psech méně náchylní k nežádoucím účinkům cyklosporinu A než jiná zvířata (25), může se u psů vzácně vyskytnout hyperplazie dásní a papilomatóza, zvracení, průjem, bakteriurie, bakteriální kožní infekce, anorexie, hirsuitismus, mimovolní třes, nefropatie, útlum kostní dřeně a lymfoplazmatická dermatóza při denních dávkách 20 až 30 mg/kg (26).

Potenciální nežádoucí účinky u zvířat způsobené léčbou cyklosporinem A lze očekávat na úrovni různých nežádoucích účinků hlášených u lidí. Hypertrichóza se vyskytuje u 50 % až 80 % lidských příjemců transplantátu užívajících cyklosporin (27). U lidí užívajících cyklosporin po transplantaci ledvin nebo při imunitně podmíněných onemocněních byly hlášeny akutní bolesti kostí, otoky kloubů a paréza končetin (28). Patricelli et al (29) uvádějí, že kulhání u psů užívajících cyklosporin bylo spojeno se septickou artritidou a případně s recidivou panosteitidy. U lidí, kteří dostávali cyklosporin, byly hlášeny neuropsychologické účinky, včetně třesu, bolestí hlavy, deprese, úzkosti, zmatenosti a somnolence (30).

Protože nikdy nebyly provedeny studie o účincích cyklosporinu na adenom perianální žlázy u zvířat, autoři se řídili dávkováním a dobou trvání uváděnými ve výzkumu perianální píštěle u psů. Optimální dávkování a doba léčby perianálního adenomu by proto měly být dále studovány. Na základě předchozích studií však můžeme zvážit různé terapeutické plány dávkování cyklosporinu. Za prvé, cyklosporin A se nejčastěji podává perorálně v denní dávce 5 mg/kg k léčbě atopické dermatitidy u psů (31,32). Navzdory příznivému účinku cyklosporinu A brání vysoká cena cyklosporinu A jeho použití v mnoha případech vyžadujících dlouhodobou léčbu. U psů s anální píštělí byla studována aplikace nízké dávky cyklosporinu A v kombinaci s ketokonazolem (33). Uvádí se, že ketokonazol prodlužuje poločas cyklosporinu A v závislosti na dávce tím, že snižuje dávku cyklosporinu A potřebnou k udržení terapeutických sérových koncentrací o 56 % až 90 % (34).

Estrogen lze zvážit jako medikamentózní léčbu k potlačení testosteronu u adenomu perianálních žláz, pokud majitelé odmítají kastraci. Závažnými vedlejšími účinky léčby estrogeny jsou však suprese kostní dřeně a fatální anaplastická anémie. V poslední době je k dispozici glukonát zinku/arginin pro chemickou kastraci 3 až 10měsíčních štěňat. Zinek způsobuje atrofii varlat a snižuje spermatogenezi se současným snížením koncentrace androgenů při injekčním podání do testikulárního parenchymu (35).

Cyklosporin A byl v tomto případě podáván po dobu 5 týdnů. U tohoto psa došlo k mírnému zlepšení perianální léze a úplnému ústupu souběžných klinických příznaků. Absence klinických příznaků zůstala stabilní po dobu 6 měsíců, pravděpodobně v důsledku antiproliferačních účinků a protizánětlivého působení cyklosporinu A, jak je popsáno výše. Informace o mechanismu a účinku cyklosporinu na adenom perianální žlázy a další formy psích nádorů je třeba získat v rozsáhlých studiích.

Závěrem lze říci, že se jedná o první zprávu, která popisuje léčbu a prognózu adenomu perianální žlázy při dlouhodobém podávání cyklosporinu A bez radioterapie a chirurgické resekce. Cílem této studie bylo zjistit, zda systémové podávání cyklosporinu může snížit proliferační aktivitu adenomu perianální žlázy u psa. CVJ